[发明专利]用于加强检查点抑制剂的糖皮质激素受体调节剂的应用

说明书

本发明提供将检查点抑制剂和糖皮质激素受体调节剂联合以治疗癌症(例如，检查点抑制剂敏感性癌症)的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年3月1日提交的美国临时专利申请系列号62/302,106的权益和优先权，并且要求2016年4月8日提交的美国临时专利申请系列号62/320,276的权益和优先权，这些申请均以引用其全文的方式纳入本文。

背景技术

癌症是各式各样的一类疾病，其特征为异常细胞的失控生长和散播。癌细胞中，调节细胞分化或细胞通讯的途径有所改变，从而这些调节机制在控制和限制细胞生长中的作用失效或被绕过。通过连续数轮的突变和自然选择，一组异常细胞(一般来源于单一突变细胞)加速额外突变，这提供了超过其它细胞的选择性生长益处，并因此演进成在细胞团中占优势的细胞类型。随着癌细胞的进一步演进，一些变得具有局部侵袭性，并随后转移以定殖在不同于癌细胞起始组织的组织。该性质，以及肿瘤细胞群的异质性，使得癌症成为难以治疗和根除的尤其困难的疾病。

传统的癌症治疗利用癌细胞的较高增殖能力及其对DNA损伤的高敏感性：电离辐射，包括Υ射线和x射线，和细胞毒性剂，例如博莱霉素、顺铂、长春碱、环磷酰胺、5'-氟尿嘧啶和氨甲喋呤依赖于对DNA的普遍损伤和对染色体结构的去稳化，其最终导致癌细胞毁灭。这些治疗对于在细胞周期检查点中存在缺陷的那类癌症特别有效，这限制这些细胞在经历细胞分裂之前修复受损DNA的能力。然而，这些治疗的非选择性性质通常导致严重且令人虚弱的副作用。全身性使用这些药物可能会导致对于正常健康器官与组织的损伤，并且影响患者的长期健康。

最近，已显示免疫治疗靶向性免疫检查点信号转导途径在癌症治疗中有效。这些途径抑制免疫应答，从而对于维持自身耐受性、调节外周组织中的生理免疫应答的时程和幅度，以及使附加组织损伤最小化而言是至关重要的。据信，肿瘤细胞能够活化免疫检查点信号转导途径，以降低针对肿瘤组织的免疫应答的有效性。这些免疫检查点信号转导途径中的许多由参与免疫应答的细胞(例如，T细胞，及其配体)表面上存在的检查点蛋白质之间的相互作用起始，因此，它们可被试剂容易地阻遏或被检查点蛋白质或配体或受体的重组形式调节。阻遏检查点蛋白质诱导的免疫抑制途径的试剂通常被称为检查点抑制剂，且其少数已商业化。细胞毒性T-淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)抗体(其通过检查点蛋白质CTLA4阻遏免疫抑制途径)是该类免疫治疗中首先得到美国食品药品监督管理局(FDA)批准的。采用其它免疫检查点蛋白质(例如经编程的细胞死亡蛋白1(PD-1))的阻遏剂的临床研究结果表明，存在产生耐久临床响应潜力的同时增强抗肿瘤免疫的广泛且多样的机会。

糖皮质激素受体(GR)介导的信号转导途径具有动态生物作用，涉及免疫系统的不同组分，且其体内作用不可预期。例如，已报道糖皮质激素具有免疫抑制作用(例如，抑制促炎细胞因子，促进抗炎细胞因子，抑制树突细胞，抑制自然杀伤细胞，促进T调节细胞，和诱导T细胞凋亡)，和免疫增强作用。参见Hinrichs J.Immunother.2005:28(6):517-524。GR介导的信号转导途径对于癌细胞的作用同样难以确定。一方面，据信对于GR信号转导途径的活化会诱导某些类型的癌细胞(例如，恶性淋巴癌症)的凋亡。参见Schlossmacher，J.EndocriNo.(2011)。另一方面，已报道，阻遏GR信号转导途径的试剂能够加强杀伤癌细胞的化疗。参见美国专利号9149485。本发明利用新型联合治疗，其靶向检查点信号转导途径和GR信号转导途径两者，以治疗具有肿瘤负荷的患者。

发明内容

本文公开的癌症治疗方法包括，给予具有肿瘤负荷的患者治疗量的检查点抑制剂和选择性糖皮质激素受体调节剂(SGRM)，其以有效加强检查点抑制剂的活性的量给予。相较于仅采用检查点抑制剂的治疗，检查点抑制剂和SGRM的联合治疗提供优越的肿瘤负荷减小。