[发明专利]包含角蛋白8磷酸化抑制剂的黄斑变性预防或治疗用药学组合物以及黄斑变性治疗剂的筛选方法

说明书

本发明提供一种包含曲美替尼或吉非替尼的黄斑变性预防或治疗用药学组合物以及黄斑变性治疗剂的筛选方法。适用本发明的药学组合物能够在氧化应激条件下的视网膜色素上皮细胞中对角蛋白8的磷酸化以及在细胞核周围的重新排列进行抑制，增加上皮细胞钙黏蛋白的表达并减少波形蛋白的表达，因此能够有效地作为黄斑变性的预防或治疗目的进行使用。

技术领域

本发明涉及一种包含角蛋白8磷酸化抑制剂的黄斑变性预防或治疗用药学组合物以及黄斑变性治疗剂的筛选方法，尤其涉及一种包含曲美替尼或吉非替尼的干性黄斑变性预防或治疗用药学组合物以及对角蛋白8的磷酸化进行抑制的干性黄斑变性治疗剂的筛选方法。

背景技术

伴随着人体的老化，存在于视网膜中的黄斑部将发生变性，而导致视野中心部浑浊或歪曲的黄斑变性，包括在细胞代谢残渣即玻璃膜疣蓄积在视网膜层以及位于其下方的基底膜之间时所导致的干性黄斑病变，以及在血管非正常生长时的血液渗漏所导致的湿性黄斑变性。关于湿性黄斑变性，已经查明其直接原因在于如血管内皮细胞生长因子(vacular endothelial growth factor；VEGF)等生长因子对新生血管生成的促进作用，因此已经开发出了多种针对性的多种药物(Avastin、Lucentis、Eylea)，但是关于占到患者总数的约90％的干性黄斑病变，目前还没有进行大量的研究活动，因此也没有针对性的药物出现。虽然干性黄斑变性并不会对视力造成过大的影响，但是当干性黄斑变性持续恶化时会转化成湿性黄斑变性，因此急需开发出针对干性黄斑变性的治疗剂。

最近的研究成果表明，当因为黄斑变性的主要原因即氧化应激而导致细胞外信号调节磷酸化激酶(extracellular signal-regulated kinase；ERK)被活化时，在细胞内部起到主体作用的角蛋白8(keratin 8；K8)将被磷酸化。在正常的细胞中，K8被广泛分布于细胞质的所有部分，而在暴露于氧化应激状态下的细胞中，则会因为ERK而被磷酸化并被重新排列到细胞核的周围。将被磷酸化的K8重新排列到细胞核的周围会导致细胞移动性的增加，而经过上述过程之后的细胞会丧失上皮细胞的性质并发生上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition；EMT)。

当视网膜的上皮细胞丧失其性质并获得细胞移动性较高的间充质细胞的性质时，原来具有致密结构的视网膜层将变得分散。这种现象，会诱发干性黄斑变性的后期形态即视网膜色素上皮萎缩(geographic atrophy；GA)的问题。GA患者出现脉络膜新生血管(choroidal neovascularization；CNV)的风险非常的高，而当CNV因为应激以及轻微冲击而破裂时会造成血液的渗漏并因此进一步发展成为湿性黄斑变性。所以，为了防止干性黄斑变性发生恶化并转化成湿性黄斑变性，防止视网膜上皮细胞发生EMT显得尤为重要。

作为相关的现有技术，在韩国注册专利第10-1415221号(2014年06月27日)中公开了一种作为有效成分包含从二氧化硅或氧化钛选择的无机纳米粒子的血管新生相关疾病的预防以及治疗用药学组合物，而上述血管新生相关疾病中包括黄斑变性。

专利内容

本发明的发明人在对黄斑变性的治疗进行研究的过程中发现，曲美替尼或吉非替尼能够对角蛋白8的磷酸化进行抑制，从而在黄斑变性的预防或治疗方面起到一定的作用。

因此，本发明的目的在于提供一种包含曲美替尼或吉非替尼的黄斑变性预防或治疗用药学组合物以及黄斑变性治疗剂的筛选方法。

在适用本发明的一形态中，提供一种包括从由曲美替尼、吉非替尼、卡奈替尼、拉帕替尼、埃罗替尼、阿法替尼、来那替尼、司美替尼、雷法替尼以及PD98059构成的组中选择的一种以上的角蛋白8磷酸化抑制剂的黄斑变性预防或治疗用药学组合物。

在一实施例中，上述角蛋白8磷酸化抑制剂能够是曲美替尼或吉非替尼。