[发明专利]5-HT6

说明书

本发明涉及5‑HT₆受体拮抗剂用于治疗阿尔茨海默病伴共病情感淡漠，包括给予有效剂量的5‑HT6受体拮抗剂以改善或增加乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用。

技术领域

本发明涉及5-HT₆受体拮抗剂用于治疗阿尔茨海默病伴共病情感淡漠，包括给予有效剂量的5-HT₆受体拮抗剂以改善或增强乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用。

背景技术

痴呆是临床综合征，其特征在于无法通过正常衰老解释的多个认知区缺陷、功能显著下降和无谵妄。此外，神经精神症状通常在首次诊断时已经存在，然后随着疾病的进展随着时间的推移而增加数量和强度。阿尔茨海默病(AD)患者的神经精神症状是多样的，范围从情感淡漠到躁动。

已有建议使用选择性5-HT₆受体拮抗剂治疗认知功能障碍并且是基于若干推理。例如，已经表明选择性5-HT₆受体拮抗剂调节胆碱能和谷氨酸能神经元功能。已经在认知功能动物模型中证实了选择性 5-HT₆受体拮抗剂的活性。自从第一个选择性5-HT₆受体拮抗剂被披露以来，已经有若干报道是关于这些选择性化合物在认知功能体内模型中的活性。

N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺 (INN名称为艾达鲁吡啶)是一种当前处于临床开发中的有效且具选择性的5-HT₆受体拮抗剂。N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3- 四氟丙氧基)-苄胺也已经被披露为Lu AE58054。

N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺被首次披露于WO 02/078693中并且N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺的剂量范围被披露于WO 2014/037532 中。

Lancet Neurol[柳叶刀神经病学]2014；13:141-49(于2014年10 月6日在线发表)已经报道了一项随机、双盲、安慰剂对照的2期试验。该研究(在下文中称为LADDER研究)评估了多奈哌齐治疗的中度AD患者对艾达鲁吡啶认知性能的影响。

Avineuro制药公司(Avineuro Pharmaceuticals)正在开发一种口服小分子5-HT₆受体拮抗剂AVN-211(CD-008-0173)，用于潜在治疗认知症状和阿尔茨海默病。AVN-211是一种3-磺酰基-吡唑并[1,5-a] 嘧啶衍生物并且在WO 2009/093206中被披露为3-苯磺酰基-5,7-二甲基-2-甲基硫烷基-吡唑并[1,5-a]嘧啶。

Axovant科学有限公司(Axovant Sciences Ltd)正在开发一种口服小分子5-HT₆受体拮抗剂RVT-101(SB-742457，CAS登记号 607742-69-8)，用于潜在治疗阿尔茨海默病。RVT-101是一种8-哌嗪 -1-基喹啉衍生物并且在WO 2009/093206中被披露为3-苯基磺酰基-8- 哌嗪-1-基-喹啉。

发明内容

本发明提供了用5-HT₆受体拮抗剂治疗阿尔茨海默病，作为乙酰胆碱酯酶抑制剂对共病情感淡漠患者的辅助治疗。

具体实施方式

情感淡漠的特征在于丧失参加活动的起始和动机，回避社交和情绪冷漠。患有情感淡漠的患者逐渐患有日常功能减退和特定认知缺陷 (例如执行认知功能障碍)的风险增加。因此，这类患者往往比其他患有阿尔茨海默病的患者更早地依赖家庭提供更多的护理，这导致家庭的压力增加。