[发明专利]具有增强的稳定性的微管溶素类似物的抗体-药物缀合物

说明书

具有根据式(II)的结构的抗体‑药物缀合物的药物组分表现出意料不到地改善的稳定性，其中Ab、m、n、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如本申请中所限定。

相关申请的交叉引用

在35U.S.C.§119(e)下，本申请要求2016年5月10日提交的美国临时申请序列号62/333,924的权益，其公开内容通过引用并入本文。

序列表

通过引用整体并入本文的是名称为“20170309_SEQT_12733WOPCT_YC.txt,”的序列表，其包含SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：8，其包括本文公开的核酸和/或氨基酸序列。序列表已经通过EFS-Web以ASCII文本格式随此提交，和因此构成其纸质和计算机可读形式。序列表最初在2016年3月14日使用PatentIn 3.5创建，并且大小约为4 KB。

发明背景

本发明涉及具有增强的稳定性的微管溶素(tubulysin)类似物的抗体-药物缀合物、用于制备该抗体-药物缀合物的微管溶素类似物-接头化合物、用于制备该抗体-药物缀合物和用于其应用的方法。

引起强烈兴趣的一类抗癌剂是抗体-药物缀合物(ADC，也称为免疫缀合物)。在ADC中，治疗剂与抗体共价连接，该抗体的抗原由癌细胞表达(肿瘤相关抗原)，该治疗剂也称为药物、细胞毒素、有效负载(payload)或弹头(warhead)。将抗体和药物共价连接的部分称为接头。在每一抗体具有与其附着的一种药物的情况下，ADC的结构可以通常表示为：

[抗体]-[接头]-[药物]。

通过与抗原结合，抗体将ADC递送至癌症位点。在那里，接头的切割或抗体的降解导致治疗剂的释放。相反，当ADC在血液系统中循环时，治疗剂由于其与抗体的共价连接而保持无活性。因此，ADC中使用的治疗剂由于其局限性释放而可以比普通化学治疗剂有效得多(即，细胞毒性的)。关于ADC的综述参见Schrama et al. 2006。(本说明书末尾列出了该综述和第一作者或发明人在本文中引用的其它文献的完整文献引文和年份)。

已经提出作为ADC中的药物的一类化合物是微管溶素类似物。微管溶素是抗有丝分裂的天然发生的细胞毒素，最初从粘细菌培养物中分离。在有丝分裂期间，细胞的微管重组以形成有丝分裂纺锤体，其为需要从其组成蛋白α-和β-微管蛋白快速组装和分解微管的过程。微管溶素的细胞毒性源于它们防止微管蛋白组装成微管的能力，导致受影响的细胞在G₂/M期积累并经历凋亡(Khalil et al. 2006)。

微管溶素具有四肽基支架，所述支架由一个蛋白原(proteinogenic)和三个非蛋白原氨基酸亚单位组成，如式(A)中显示：N-甲基哌啶甲酸(N-methylpipecolinic acid)(Mep)、异亮氨酸(Ile)、管式缬氨酸(tubuvaline)(Tuv)、以及管式苯丙氨酸(tubuphenylalanine)(Tup，R’等于H)或管式酪氨酸(tubutyrosine)(Tut，R’等于OH)。微管溶素(命名为A、B等)中的结构变化围绕式(A)的残基R’、R”和R”’，如表I中显示。

Cheng et al. 2013公开了微管溶素类似物的ADC，特别是在上式(A)的R’位置具有氨基(NH₂)基团的类似物，该氨基基团可以充当对于接头的附着位点。