[发明专利]合成2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛的方法

说明书

本申请公开了合成2‑羟基‑6‑((2‑(1‑异丙基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑吡啶‑3‑基)甲氧基)苯甲醛(本申请也称为化合物(I))的方法以及用于此类方法中的中间体。化合物(I)结合至血红蛋白，并增加其氧亲和力，且因此可用于治疗诸如镰形细胞病的疾病。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年5月12日提交的美国临时专利申请号62/335,583的优先权，将其通过引用以其全文并出于所有目的并入本文。

技术领域

本文公开了合成2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物(I))的方法以及用于此类方法的中间体。化合物(I)结合至血红蛋白，并增加其氧亲和力，且因此可用于治疗诸如镰形细胞病的疾病。

背景技术

化合物(I)公开在国际公开号WO 2013/102142的实施例17中。化合物(I)结合至血红蛋白，并增加其氧亲和力，且因此可用于治疗诸如镰形细胞病的疾病。

通常，一种化合物要适合作为治疗剂或治疗剂的一部分，该化合物的合成必须可适应大规模制造和分离。大规模制造和分离不应影响化合物的物理性质和纯度，也不应对配制的活性成分的成本或功效产生负面影响。因此，制造和分离的规模扩大可能需要大量努力才能实现这些目标。

发明内容

化合物(I)已经通过某些以2,6-二羟基苯甲醛(化合物1)开始的方法合成，其中每个羟基部分用非分支直链烷基或烷氧基烷基(例如像甲基或甲氧基甲基)保护。在安装醛基后，使用各种羟基去保护方法合成用于合成或生产化合物(I)的化合物(1)。然而，使用的去保护方法导致化合物(1)发生非期望的聚合作用和分解反应-部分归因于用于羟基去保护的条件。非期望的副产物产生复杂混合物，降低化合物(I)收率，且需要大量的努力将化合物(I)纯化至可被接受为用作治疗剂的一部分的程度，因此使得以上方法对于化合物(I)的商业规模合成是不实际的。

本文提供了合成化合物(I)的方法：

该方法以抑制非期望的聚合作用和分解反应并实现化合物(I)的商业规模合成的方式采用保护基序列和温和反应条件以获得化合物(1)。

在一个方面，提供了一种合成化合物(1)的方法：

该方法包括：

步骤(i)：用酸处理具有式(2)的化合物：

其中每个R是-CH(CH₂R¹)-OR²或任选地被一个、两个或三个烷基取代的四氢吡喃-2-基，以提供化合物(1)，并且其中R¹是氢或烷基且R²是烷基；

步骤(ii)：任选地将化合物(1)转化为化合物(I)：

方式是通过使化合物(1)与具有式(3)的化合物在烷基化反应条件下反应：

其中LG是离去基团；和

步骤(iii)：任选地在40℃+/-5℃至55℃+/-5℃，优选地在45℃+/-5℃至55℃+/-5℃下从庚烷和甲基叔丁基醚结晶化合物(I)。

本文还提供一种用于合成化合物(I)的方法，该方法包括依次进行第一方面的步骤(i)和(ii)，包括本文所述方面1的实施方案和子实施方案，从而合成化合物(I)。本文还提供一种用于合成化合物(I)的方法，该方法包括依次进行第一方面的步骤(i)、(ii)和(iii)，包括本文所述方面1的实施方案和子实施方案，从而获得化合物(I)。