[发明专利]用血栓烷-A2受体拮抗剂治疗肌营养不良的组合物和方法

说明书

本发明涉及通过给药治疗有效量的血栓烷A₂受体拮抗剂来治疗和/或改善肌营养不良和/或治疗肌营养不良患者中的心肌病的方法。

发明领域

本发明涉及血栓烷A₂受体拮抗剂(例如，伊非曲班(Ifetroban))在治疗哺乳动物例如人中的肌营养不良(muscular dystrophy)的用途，以及用于所述用途的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的治疗这些疾病的血栓烷A₂受体拮抗剂(例如，伊非曲班)。

发明背景

肌营养不良(MD)是由于肌营养蛋白(dystrophin)(一种形成健康肌肉所需的蛋白质)中的突变而导致进行性乏力和肌肉质量损失的一类30+疾病。杜氏(Duchenne)MD(DMD)占MD的一半；每3,500名男孩中影响一名并且1/3不具有家族病史。发病在2至3岁之间并且快速发展。贝克尔(Becker)MD(BMD)是第二常见的MD形式；30,000名男孩中有1名；与DMD相比，BMD更温和并且缓慢地发展；直到十几岁、20多岁中期或更晚才可能看到症状。肢带型MD(LGMD)可能影响多至14,500人中的1人，并且导致乏力和近端臂和腿中肌肉的消耗。

肌营养不良的并发症包括不能行走、呼吸问题、脊柱侧凸、心肌病和吞咽问题。其无法治愈。迄今为止的治疗是控制症状或延缓进展。

δ-肌聚糖(delta-sarcoglycan,DSG)是形成为复合物即肌营养蛋白结合性糖蛋白复合物(DGC)的跨膜糖蛋白。DGC通过连接细胞外基质(“ECM”；由细胞产生并且细胞嵌入在其中的含有胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖和液体的物质)和细胞骨架(细胞的内部结构元件或骨架。其由在整个细胞质内散布的微管和多种丝组成，提供结构支持和细胞内运输的手段)而在维持细胞膜的完整性中起核心作用。

在骨骼肌和心肌二者中，DGC由肌营养蛋白、互养蛋白(syntrophin)、a-和b-肌营养不良聚糖(dystroglycan，a-,b-DG)、肌聚糖(a-,b-,g-,d-SG)和肌长蛋白(sarcospan,SSPN)组成。

肌营养蛋白基因中的突变导致在DMD和BMD中的心肌病的高发病率。在DGC内的肌聚糖中的突变是肢带型MD的原因并且与心肌病有关。肌营养蛋白的主要功能是通过使ECM与细胞骨架交联而使肌纤维膜(sarcolemma)增强。utrophin和a7b1整联蛋白实现相同的功能。肌营养蛋白发挥功能以将肌纤维膜与细胞质肌动蛋白细胞骨架连接。功能障碍产生膜不稳定性，提高的[Ca2+]I和被破坏的NO信号传导。γ-和δ-SG形成将其他SG递送/保留到膜所需的核心。

具有在DSG中的突变的患者(例如，患有肌营养不良的患者)表现有心肌病。

在杜氏肌营养不良(DMD)中肌营养蛋白的缺失导致肌细胞的进行性分解。在心脏中，肌营养蛋白的丧失导致细胞内钙不正常增加、收缩蛋白降解、纤维化和心肌死亡。随着呼吸支持的进步，心肌病现在是DMD患者中的主要死亡原因。DMD患者发展有导致心力衰竭的心脏功能的潜在下降，并且也可以发展有心律不齐，具有心脏性猝死的可能，甚至具有根据身体症状或超声心动图的心脏功能的最小降低。因此，心脏磁共振(CMR)可用于检测DMD患者中的早期心脏损害(involvement)。在CMR中的增加的心肌纤维化和扩大的细胞外体积预示左心室(LV)功能障碍，并且与增加的心律不齐风险和因心力衰竭或心脏死亡而住院有关。

尽管与骨骼肌和心肌相比受影响较不严重，但是肠平滑肌功能也可以因萎缩和纤维化而改变。在DMD患者中，尤其是当坐轮椅时，这可能导致差的肠道运动性(gutmotility)、胃食管反流(gastroesophageal reflux)和慢性便秘(chronicconstipation)，其对患者的生活质量产生负面影响。更严重地，扩张(dilatation)、粪便嵌塞(fecal impaction)或假性肠梗阻(intestinal pseudo-obstruction)的可能的并发症可以是威胁生命的。