[发明专利]SPR741人类药代动力学和有效剂量

说明书

本公开提供了一种治疗人类患者的细菌感染的方法，包括与治疗有效量的除SPR741之外的抗生素组合，给予治疗有效剂量的SPR741、多粘菌素类似物。本公开确定了100mg至500mg的SPR741，每天给予2至4次作为SPR741的有效量，用于与治疗有效量的第二抗生素共同给予。本公开还提供了一种治疗细菌感染的方法，包括与治疗有效量的第二抗生素组合，给予40mg/kg患者体重/天或更少，且优选为5mg/kg患者体重/天或更少的SPR741。

相关申请的引证

本申请要求2016年5月13日提交的美国临时申请62/336,208和2016年6月8日提交的美国临时申请62/347,174的优先权，这两个申请的全部内容通过引证并入本文。

背景技术

革兰氏阴性菌引起所有败血症感染的大于40％，并且许多革兰氏阴性菌对多种抗生素具有抗性。革兰氏阴性菌具有脂多糖作为外膜的组分，其抑制许多抗菌剂更深地扩散到其最终靶标所在的细胞中。许多有效对抗革兰氏阳性菌的抗菌剂缺乏对革兰氏阴性菌的活性。

多粘菌素是由多粘类芽孢杆菌(Paenibacillus polymyxa)和相关生物体的菌株产生的一组密切相关的抗生素物质。这些阳离子药物是相对简单的肽，其分子量为约1000。多粘菌素，例如多粘菌素B，是十肽抗生素，即它们由十(10)个氨酰基残基制成。它们具有杀菌作用，且特别有效对抗革兰氏阴性菌，如大肠杆菌和其它种类的肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、假单胞菌(Pseudomonas)、鲍氏不动杆菌等。然而，多粘菌素具有严重的副作用，包括肾毒性和神经毒性。因此，由于全身毒性高，这些药物作为治疗剂的用途有限。

自20世纪50年代被发现以来，多粘菌素被广泛用于治疗由那些细菌引起的严重感染，但由于其毒性，它们的使用在20世纪70年代当开发出更新的、耐受性更好的抗生素时基本上被放弃。最近出现的多抗性革兰氏阴性菌的菌株导致许多毒性较低的抗生素失去了其对革兰氏阴性菌的有效性。多粘菌素已经保持其对这些新出现的革兰氏阴性菌的多重耐药菌株的有效性。因此，多粘菌素已被召回治疗性武器库，但由于它们的毒性，它们被认为是最后的治疗手段。然而，它们的全身(即，非局部)用途主要限于治疗由铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌的多重耐药菌株以及耐碳青霉烯的肠杆菌科引起的威胁生命的感染。

SPR741，Pub Chem ID 53323381，以结构乙酰基-Thr-dSer-cy[Dab-Dab-dPhe-Leu-Dab-Dab-Thr]形式，其中Dab是乙酰基-Thr-dSer-cy[Dab-Dab-dPhe-Leu-Dab-Dab-Thr]，其中Dab是α,γ-二氨基-正丁酰基残基且cy是环状的，并且也显示为如下化学结构

先前已证实SPR741增加某些细菌对莫匹罗星、阿奇霉素、夫西地酸和万古霉素的敏感性。SPR741渗透革兰氏阴性菌的外膜，因此当与SPR741组合给予时来给予抗生素，否则抗生素将被排除在其靶标之外。

发明内容

本公开内容包括治疗人类患者的细菌感染的方法，包括与治疗有效量的抗生素组合，每天给予2至4次100mg至500mg的SPR741。

本公开包括含有100mg至500mg的SPR741和载体的剂型。

附图说明

图1.在单次60分钟静脉内输注SPR741(100、200、300、400和800mg)后，人类的模拟浓度与时间的图。

具体实施方式