[发明专利]用于治疗血液恶性肿瘤的LSD1抑制剂的组合

说明书

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另外的活性药物成分(I)的组合，包含它们的药物组合物及其作为药物、特别是在治疗血液恶性肿瘤中的用途。

发明领域

本发明涉及LSD1抑制剂、特别是ORY-1001与另外的抗癌药的组合。该组合特别地用于治疗血液恶性肿瘤。

发明背景

与正常组织相比，受侵害组织中的异常基因表达是许多人类疾病(包括癌症)的共同特征。基因表达模式在细胞中被控制在多个水平。基因表达的控制可以通过DNA的修饰发生：DNA启动子甲基化与基因表达的抑制相关。几种DNA甲基化的抑制剂被批准用于临床应用，包括重磅炸弹 Vidaza^TM。另一类修饰涉及形成DNA通常与真核细胞中的(盘绕)相关联的蛋白质支架的组蛋白。组蛋白在组织DNA中起至关重要的作用，组蛋白周围DNA的调节卷绕和解卷是控制基因表达的关键-卷曲的DNA典型地不能用于基因转录。已经发现了许多组蛋白修饰，包括组蛋白乙酰化，组蛋白赖氨酸甲基化，组蛋白精氨酸甲基化，组蛋白泛素化和组蛋白苏素化，其中许多修饰通过细胞转录机制改变对相关DNA的可及性。这些组蛋白标记用于募集参与转录和抑制的各种蛋白质复合物。越来越多的研究正在绘制一个错综复杂的图片，其描绘了组蛋白标记的各种组合如何以细胞类型特异性方式控制基因表达，并且创造了一个新术语来捕捉这一概念：组蛋白代码。

典型的组蛋白标记是组蛋白乙酰化。组蛋白乙酰转移酶和组蛋白脱乙酰酶是涉及调节该组蛋白标记的催化机器，尽管通常这些酶是多蛋白复合物的一部分，其含有参与读取和修饰组蛋白标记的其他蛋白质。这些蛋白质复合物的组分通常是细胞类型特异性的，并且通常包含转录调节因子，阻遏物，共抑制因子，与基因表达调节相关的受体(例如，雌激素或雄激素受体)。组蛋白去乙酰化酶抑制剂改变染色质的组蛋白乙酰化谱。因此，已显示组蛋白脱乙酰酶抑制剂如伏林司他(SAHA)，曲古菌素A(TSA)与许多其他物质在各种体外和体内动物模型中改变基因表达。临床上，组蛋白去乙酰化酶抑制剂已在癌症环境中表现出活性并且正在研究肿瘤适应症以及神经系统病症和其他疾病。

涉及调节基因表达的另一种修饰是组蛋白甲基化，包括赖氨酸和精氨酸甲基化。最近已显示组蛋白赖氨酸的甲基化状态在动态调节基因表达中是重要的。

一组称为组蛋白赖氨酸甲基转移酶和组蛋白赖氨酸脱甲基酶的酶参与组蛋白赖氨酸修饰。最近发现¹一种称为赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1) 的特定人组蛋白赖氨酸脱甲基酶参与这种关键的组蛋白修饰。LSD1与多胺氧化酶和单胺氧化酶具有相当程度的结构相似性与氨基酸同一性/同源性，所有这些酶(即MAO-A、MAO-B和LSD1)是黄素依赖性胺氧化酶，其催化氮-氢键和/或氮碳键的氧化。LSD1已被公认为开发治疗癌症、神经系统疾病和其他病症的新药的有意义的靶标。

已知含环丙胺的化合物抑制许多医学上重要的靶标，包括胺氧化酶如单胺氧化酶A(MAO-A或MAOA)，单胺氧化酶B(MAO-B或MAOB)和赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)。已知反苯环丙胺(也称作2-苯基环丙胺)是的活性成分和环丙胺的最佳实例之一，其抑制所有这些酶。由于 MAO-A抑制可能引起不希望的副作用，因此需要鉴定表现出有效的LSD1 抑制活性同时没有或具有基本上降低的MAO-A抑制活性的环丙胺衍生物。

鉴于缺乏对例如癌症这样的病症的足够治疗，迫切需要疾病调节药物和通过抑制新靶标起作用的药物。因此需要可用于治疗过度增殖性障碍，特别是血液恶性肿瘤的改进方法和组合物。

国际专利申请WO 2013/057322²公开了许多LSD1抑制剂，包括式(I) 的化合物：

也称作ORY-1001或(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环已烷-1，4-二胺。

发明概述