[发明专利]烟酰胺的口服药物组合物

说明书

本文描述了用于口服给予烟酰胺或烟酰胺和美沙拉嗪的组合的药物组合物，以及制备这种药物组合物的方法，以及使用它们的治疗方法。该组合物包含烟酰胺或烟酰胺和美沙拉嗪的组合的延迟立即释放和延迟延长释放制剂。

相关申请

本申请要求2016年4月19日提交的美国临时申请62/324,415的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本文描述了用于口服给予烟酰胺的药物组合物，以及用于口服给予烟酰胺和美沙拉嗪的药物组合物，以及制备这种药物组合物的方法，以及使用它们的治疗方法。

背景技术

烟酰胺(也称为3-吡啶甲酰胺、尼克酰胺、烟酸酰胺或NAM)是烟酸(也称为维生素B₃或尼克酸)的酰胺。烟酰胺的口服剂型作为维生素/膳食补充剂出售。已经提出了口服给予烟酰胺的各种治疗用途，包括用作烟酸的替代物。WO2013/186355描述了用于影响肠道微生物群的烟酰胺的口服药物组合物。WO2015/086838描述了用于影响肠道微生物群和/或治疗胃肠道炎症的烟酰胺和美沙拉嗪(也称为5-氨基-2-羟基苯甲酸、5-ASA或马沙拉嗪)的口服药物组合物。

然而，仍然需要用于口服给予烟酰胺或烟酰胺和美沙拉嗪的组合的药物组合物，其具有不同的释放曲线，因为患有肠道微生物群和/或胃肠道炎症的患者因为胃肠道症状的位置和程度不同。

发明内容

在一个方面，本文提供了用于向受试者口服施用烟酰胺的单位剂量药物产品，其包含(a)多个延迟立即释放小片，其包含含有美沙拉嗪的压缩基质，设置有pH依赖性肠溶包衣，其中延迟立即释放小片在远端回肠选择性地释放烟酰胺；和(b)多个延迟延长释放小片，其包含含有烟酰胺的压缩基质，设置有内部pH非依赖性延长释放包衣和外部pH依赖性肠溶包衣，其中所述延迟延长释放小片在结肠中选择性地释放烟酰胺；其中单位剂量药物产品中(a)和(b)的相对量使得在单位剂量药物中提供的烟酰胺的10至90％w/w存在于延迟延长释放小片(b)中，并且单位剂量药物产品中烟酰胺的总量为约0.25至约6g。

在一些实施方案中，延迟立即释放小片在约5.5或更高的pH下释放烟酰胺。在一些实施方案中，当根据USP Type 1 Basket在37℃和100rpm下在500mL溶解介质中进行体外溶解测试——pH 1.2缓冲液2小时，然后pH 4.5缓冲液2小时，接着是pH 7缓冲液，所述延迟立即释放小片在pH 1.2和pH 4.5下显示释放其总烟酰胺含量的10％以下，并且在pH 7下在60分钟内基本上释放所有其烟酰胺含量。在一些实施方案中，当根据USP Type 1 Basket在37℃和100rpm下在500mL溶解介质中进行体外溶解测试——pH 1.2缓冲液2小时，然后pH 4.5缓冲液2小时，接着pH 7缓冲液，所述延迟立即释放小片在pH 1.2和pH 4.5下显示释放其总烟酰胺含量的10％以下，并且在pH 7下在30分钟内基本上释放所有其烟酰胺含量。

在一些实施方案中，其中(a)的延迟立即释放小片在远端回肠释放其总烟酰胺含量的至少50％w/w。在一些实施方案中，(a)的延迟立即释放小片在远端回肠释放其总烟酰胺含量的至少70％w/w。在一些实施方案中，(a)的延迟立即释放小片在远端回肠释放其总烟酰胺含量的至少30％w/w。