[发明专利]使用吲唑基苯甲酰胺衍生物治疗癌症的组合疗法

说明书

本发明涉及用于治疗和/或预防癌症的组合疗法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年5月18日提交的美国临时申请号62/338,370的优先权，其内容以其整体在此引入作为参考。

背景技术

技术领域

本发明涉及用于治疗和/或预防与细胞增殖相关的疾病和/或病症，如癌症的组合疗法。

相关技术的描述

癌症的特征在于异常的细胞增殖。癌细胞表现出许多性质，该性质使其对宿主造成危险，通常包括侵入其他组织并诱导毛细血管向内生长的能力，这保证了该增殖的癌细胞具有足够的血液供应。癌细胞的标志是对正常细胞中调节细胞分裂的控制机制的异常反应，并继续分裂直到它们最终杀死宿主。

血管发生是正常条件下高度调节的过程，然而许多疾病是由持续不受控制的血管发生驱动的。不受控制的血管发生可能直接引起特定疾病或加剧现有病理症状。例如，眼睛新生血管形成不仅是最常见的失明原因，而且是许多眼病的主要原因。此外，在一些现有情况下(例如关节炎)，新形成的毛细血管侵入关节并破坏软骨，或者在糖尿病的情况下，在视网膜中形成的新毛细血管侵入玻璃体，出血并导致失明。实体瘤的生长和转移也依赖于血管发生(Folkman，J.，Cancer Research，46,467-473(1986)，Folkman，J.，Journal oftheNational Cancer Institute，82,4-6(1989))。已经表明，例如，扩大到大于2mm的肿瘤必须通过诱导新的毛细血管的生长而获得自己的血液供应。一旦这些新的血管被嵌入到肿瘤中，它们就提供了肿瘤细胞进入循环并转移到远端部位(如肝、肺或骨)的方式(Weidner，N.等人，The New England Journal of Medicine，324(1)，1-8(1991))。在不受控制的血管发生的情况下，旨在控制、阻止和/或抑制血管发生的治疗方法可能导致这些病症和疾病的消除或缓解。

大多数化学治疗剂作用于被认为参与恶性表型发展的特定分子靶标。然而，信号传导途径的复杂网络调节细胞增殖，并且大多数恶性癌症由这些途径中的多种遗传异常促进。因此，作用于一个分子靶标的治疗剂不太可能完全有效地治愈患有癌症的患者。

热休克蛋白90(Hsp90)伴侣蛋白稳定超过200种不同的已知客户蛋白(clientprotein)，帮助它们在细胞中占据其正当位置时正确折叠。由于Hsp90在成熟和维持对肿瘤细胞活力和生长至关重要的众多蛋白质中的关键作用，因此目前关注伴侣蛋白Hsp90的抑制剂。针对所研究的肿瘤类型的可能的、相关的Hsp90客户蛋白包括NSCLC群体中的突变的STK11/LKB1(Boudeau，J.等人Biochem.J.370，849-857(2003))和NF1null(De Raedt，T.等人Cancer Cell 20(3)，400–413(2011))和SCLC群体中的DNA甲基转移酶-1(Yamaki，H.，等人J Antibiot(Tokyo)64(9)，635-44(2011))。

肺癌是癌症死亡的主要原因，每年导致全球超过一百万人死亡。每年诊断出约120万新病例，且预后较差。肺腺癌是最常见的肺癌形式，平均5年生存率为15％，主要是因为晚期检测和缺乏晚期治疗。过去十年已经展示出治疗进展，但晚期患者的中位生存期仍然令人失望。

小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的约15％。SCLC患者的预后是破坏性的，并且在该肿瘤类型中不存在具有活性的生物学靶向治疗剂。大多数SCLC肿瘤具有RB无效表型(WistubaI，等人,Semin.Oncol.，28(2Suppl 4)，3-13(2001))。SCLC患者已接受卡铂联合紫杉醇治疗，大多数反应在接受多达4个周期组合的SCLC患者中观察到(Thomas，P.等人,JClinOncol 19，1320-1325(2001))。最初观察到顺铂或卡铂组合的缓解，但通常发生耐药性，导致更难以治疗的肿瘤。