[发明专利]用于治疗APDS的特异性三氟乙基喹啉类似物

说明书

N‑{(R)‑1‑[8‑氯‑2‑(1‑氧基吡啶‑3‑基)‑喹啉‑3‑基]‑2,2,2‑三氟乙基}‑吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4‑基胺可有效地治疗和/或预防活化的磷酸肌醇3‑激酶δ综合征(APDS)。

本发明涉及已知的化学化合物的新治疗用途。更具体地，本发明涉及包含氟代乙基侧链的特异性的取代的喹啉衍生物在治疗活化的磷酸肌醇3-激酶δ综合征(activatedphosphoinositide 3-kinase delta syndrome)(APDS)中的用途。

在WO 2012/032334中具体地公开了N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺。据称在该公开中描述的化合物作为药学试剂是有益的，特别是在不利的炎症性的、自身免疫性的、心血管的、神经变性的、代谢的、肿瘤学的、感受伤害的和眼科的病症的治疗中。

但是，在WO 2012/032334中没有具体公开或提示，在其中描述的化合物可能在APDS的治疗中是有益的。

活化的磷酸肌醇3-激酶δ综合征(APDS)也被称作PASLI(造成衰老的T细胞、淋巴结病和免疫缺陷的p110δ-活化突变)，是一种损害免疫系统的严重医学病症。APDS患者通常具有减少数目的白血细胞(淋巴细胞减少)，特别是B细胞和T细胞，从而危害它们的识别和攻击入侵微生物(诸如病毒和细菌)并由此阻止感染的倾向。受APDS影响的个体会发生复发性感染，特别是在肺、窦和耳中。复发性呼吸道感染可能逐渐导致支气管扩张，该疾病会损伤从气管通向肺(支气管)的通道且可以造成呼吸问题。APDS患者也可能遭受慢性活动性病毒感染，包括爱泼斯坦-巴尔病毒感染和巨细胞病毒感染。

APDS还已经与白血细胞的异常聚集(clumping)关联，后者可以导致扩大的淋巴结(淋巴结病)。可替换地，白血细胞可以积累以形成实体块(结节性淋巴样增生)，经常在气道或肠的潮湿衬里中。尽管淋巴结病和结节性淋巴样增生是良性的(非癌性的)，但是APDS也会增加发生被称作B细胞淋巴瘤的癌症形式的风险。

APDS是一种儿童期障碍，通常在出生后不久产生。但是，APDS的精确患病率当前是未知的。

磷酸肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)是催化从磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)产生磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)的脂质激酶。PI3Kδ会活化细胞内的信号传导(signalling)途径，并且特异性地存在于白血细胞(包括B细胞和T细胞)中。PI3Kδ信号传导参与白血细胞的生长和分裂(增殖)，并且它帮助指导B细胞和T细胞成熟(分化)成不同类型，每种类型在免疫系统中具有独特功能。

已知APDS存在两种变体，分类为APDS1和APDS2。APDS1与编码PI3Kδ蛋白的PIK3CD基因中的杂合功能获得突变有关；而APDS2与编码I类磷酸肌醇3-激酶(PI3K)肽的p85α调节性亚基的调节性PIK3R1基因中的功能缺失移码突变有关。两种突变都导致超活化的PI3K信号传导。参见I.Angulo等人,Science,2013,342,866-871；C.L.Lucas等人,NatureImmunol.,2014,15,88-97；和M-C.Deau等人,J.Clin.Invest.,2014,124,3923-3928。

目前没有可用于APDS的有效治疗。因为该病症的严重性和它在婴儿期发生的事实，APDS的有效治疗的提供显然是一个非常合乎需要的目标。

现在已经发现，N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺能够在有或没有T细胞受体活化存在下抑制来自APDS1和APDS2患者的T细胞(淋巴细胞)中的PI3K信号传导的升高。

因此，本发明提供了用于治疗和/或预防APDS的式(A)的N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2,2,2-三氟乙基}吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺或其药学上可接受的盐：