[发明专利]具有改进的药代动力学的糖基化VWF融合蛋白

权利要求书

1.一种融合蛋白，其包含主要蛋白质和一个或多个延伸肽，其中所述主要蛋白质的氨基酸序列与哺乳动物蛋白质或其片段的氨基酸序列相同或相似，并且所述延伸肽包含O-糖基化氨基酸簇。

2.根据权利要求1所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白与不含延伸肽的主要蛋白质相比具有增加的半衰期。

3.根据权利要求1或2所述的融合蛋白，其中所述一个或多个延伸肽的所述氨基酸序列与所述主要蛋白质或片段的非重复氨基酸序列部分相同或相似。

4.根据前述权利要求中任一项所述的融合蛋白，条件是所述一个或多个延伸肽不衍生自绒毛膜促性腺激素β-亚基(CG-β)，特别是与CG-β的C-末端肽(CTP)并不相同或相似。

5.根据前述权利要求中任一项所述的融合蛋白，其中所述延伸肽的O-糖基化氨基酸簇含有至少两个、优选为至少三个、更优选为至少四个O-糖基化氨基酸。

6.根据前述权利要求中任一项所述的融合蛋白，其中所述O-糖基化位点簇含有至少一个苏氨酸作为O-糖基化氨基酸，优选地所述簇含有苏氨酸和丝氨酸作为O-糖基化氨基酸。

7.根据前述权利要求中任一项所述的融合蛋白，其中所述一个或多个延伸肽在10个氨基酸中含有至少一个O-糖基化位点，优选地在8个氨基酸中含有至少一个O-糖基化位点。

8.根据前述权利要求中任一项所述的融合蛋白，其中所述一个或多个延伸肽的长度为20至60个氨基酸，优选为22至40个氨基酸，更优选为26至36个氨基酸。

9.根据前述权利要求中任一项所述的融合蛋白，其中所述一个或多个延伸肽与血管性血友病因子(VWF)的O-糖基化肽具有至少90％的序列同一性。

10.根据权利要求9所述的融合蛋白，其中所述一个或多个延伸肽与特别是SEQ ID NO：1的VWF的O-糖基化肽具有至少90％、优选为至少95％、更优选为至少98％、最优选为至少100％的序列同一性。

11.根据前述权利要求中任一项所述的融合蛋白，其包含延伸肽的至少两个拷贝、优选地至少四个拷贝。

12.根据前述权利要求中任一项所述的融合蛋白，其中延伸肽直接或间接与所述主要蛋白质的C-末端融合。

13.根据前述权利要求中任一项所述的融合蛋白，其中延伸肽形成所述融合蛋白的C-末端，其中所述延伸肽的所述C-末端氨基酸任选地与亲和标签融合肽连接。

14.根据权利要求9至13中任一项所述的融合蛋白，其中所述主要蛋白质包含至少一个O-糖基化氨基酸簇。

15.根据前述权利要求中任一项所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白包含二聚化结构域，特别是所述主要蛋白质包含二聚化结构域。

16.根据前述权利要求中任一项所述的融合蛋白，其中所述哺乳动物蛋白是人血蛋白，优选地凝血因子或蛋白酶抑制剂，更优选地选自VWF、凝血酶原、纤维蛋白原、FIII、FV、FVII、FVIII、FIX、FX、FXI、FXII、FXIII、ADAMTS13、抗凝血酶、α-1抗胰蛋白酶、C1-抑制剂、抗胰凝乳蛋白酶、PAI-1、PAI-3、2-巨球蛋白、TFPI、肝素辅因子II蛋白Z、蛋白C、以及蛋白S。

17.根据前述权利要求中任一项所述的融合蛋白，其中所述主要蛋白质与SEQ ID NO：2的氨基酸764至1268具有至少90％、优选为至少95％、更优选为至少98％、最优选为100％的序列同一性。