[发明专利]含有硅原子的依伐卡托类似物

说明书

本公开涉及所公开的化合物，所述化合物调节例如解决CFTR活性的细胞加工中的潜在缺陷。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年4月7日提交的美国临时申请第62/319,439号的权益和优先权；所述申请的内容以全文引用的方式并入本文中。

背景技术

利用传感器和途径的网络，细胞通常维持称作蛋白质稳态的蛋白质合成、折叠、运输、聚集和降解之间的平衡(Sitia等人，《自然(Nature)》426：891-894，2003；Ron等人，《自然评论：分子细胞生物学(Nat Rev Mol Cell Biol)》8：519-529，2007)。细胞维持蛋白质稳态或蛋白质动态平衡是指控制构成蛋白质组的个别蛋白质的构形、结合相互作用、位置以及浓度。体内蛋白质折叠是通过折叠多肽链与大分子细胞组分(包括多种类别的伴侣蛋白和折叠酶)之间使聚集降到最低的相互作用实现的(Wiseman等人，《细胞(Cell)》131：809-821，2007)。给定蛋白质是否在特定细胞类型中折叠取决于伴侣蛋白、折叠酶、代谢物等的分布、浓度和亚细胞位置(Wiseman等人)。囊性纤维化和其它蛋白质错误折叠疾病是由蛋白质稳态(蛋白质动态平衡)环境处置对正常生理机能至关重要的错误折叠突变蛋白质的降低的高能稳定性的能力不平衡引起的(Balch等人，《科学(Science)》319，916-9(2008)；Powers等人，《生物化学年评(Annu Rev Biochem)》78，959-91(2009)；Hutt等人，《欧洲生物化学学会联合会快报(FEBS Lett)》583，2639-46(2009))。

囊性纤维化(CF)是由囊性纤维化跨膜传导调控因子(CFTR)基因突变导致的，所述基因编码多次跨膜上皮细胞氯通道(Riordan等人，《生物化学年评(Annu Rev Biochem)》77，701-26(2008))。约90％患者具有至少一个等位基因上的苯丙氨酸(Phe)508缺失(ΔF508)。这种突变导致蛋白质折叠的能量学破坏，引起内质网(ER)中的CFTR降解。ΔF508突变因此与有缺陷的折叠和运输以及加强的突变CFTR蛋白降解有关(Qu等人，《生物化学杂志(J Biol Chem)》272，15739-44(1997))。质膜处的功能性CFTR通道损失扰乱了离子性稳态(Cl^-、Na⁺、HCO₃^-)和气管表面水合作用，导致肺功能降低(Riordan等人)。纤周液体体积减少和粘液粘度提高阻碍粘液纤毛清除，导致慢性感染和发炎，这是CF疾病的表型特点(Boucher，《内科杂志(JIntern Med)》261，5-16(2007))。除了呼吸功能障碍之外，ΔF508CFTR还影响其它器官(胰脏、肠道、胆囊)的正常功能，表明所述功能缺失影响多个下游路径，这将需要矫正。

除了囊性纤维化之外，CFTR基因突变和/或CFTR通道的活性也与其它病症有关，包括例如先天性双侧输精管缺失(CBAVD)，急性、复发性或慢性胰腺炎，播散性支气管扩张，哮喘，过敏性肺曲霉病，吸烟相关肺病，如慢性阻塞性肺病(COPD)，干眼病，斯耶格伦氏综合征和慢性鼻窦炎，胆汁郁积性肝病(如原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC))(Sloane等人(2012)，《科学公共图书馆综合卷(PLoS ONE)》7(6)：e39809.doi：10.1371/journal.pone.0039809；Bombieri等人(2011)，《囊性纤维化杂志(J CystFibros)》2011年6月；10增刊2：S86-102；(Albert等人(2008)，《临床呼吸医学(ClinicalRespiratory Medicine)》，第三版，Mosby公司；Levin等人(2005)，《眼科研究与视力学(Invest Ophthalmol Vis Sci)》，46(4)：1428-34；Froussard(2007)，《胰脏(Pancreas)》35(1)：94-5)，Son等人(2017)《药物化学杂志(J Med Chem)》60(6)：2401-10。