[发明专利]用于刺激提前终止密码子的通读的方法和化合物

说明书

本发明提供用于治疗和/或预防与过早终止突变相关的疾病和病状的组合物和方法。本文公开的方法包含给予受试者治疗有效剂量的本文所述的化合物的步骤，其诱导提前终止密码子的通读。本发明方法还可包含用酶替代疗法治疗所述受试者，其中针对待治疗的所述疾病或病状选择所述酶替代疗法。此外，本发明提供用于药理学抑制需要这种抑制的受试者中的提前终止密码子的方法。

关于政府支持的声明

本发明是在政府支持下根据合同号囊性纤维化基金会(Cystic FibrosisFoundation)#ROWE13XXO；NIH P30#P30DK072482进行的。政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

囊性纤维化(CF)是一种由编码CF跨膜传导调节因子(CFTR)的基因中的突变所引起的常染色体隐性病症，所述CFTR是主要定位于沿呼吸道及多个器官排列的分泌上皮细胞的顶膜的阴离子通道。其中最常见的突变种类，CFTR中的提前终止密码子(PTC)由于编码序列中的框内无义突变而导致翻译终止，产生无功能CFTR蛋白(Welsh MJ等人《细胞(Cell)》；73:1251-1254；1993)。PTC是～11％的引起CF的等位基因和多种其它遗传疾病的近因(Sloane PA等人《肺医学新见(Current opinion in pulmonary medicine)》；16:591-597；2010)。

研发对具有无义突变的CF患者的治疗的成果集中在促进PTC的终止抑制(也称为翻译通读)的策略上。当通过近同源氨酰基tRNA携带的氨基酸被插入到错误终止密码子的多肽链中，使得翻译继续，并部分恢复全长功能蛋白时，完成翻译通读(Bedwell DM等人,《自然医学(Nat Med)》；3:1280-1284；1997；Howard M等人,《自然医学》；2:467-469；1996)。已发现数种诱导通读的药理学方法，但没有一种方法产生功效和安全性的最佳组合。举例来说，体外研究已经证明，某些氨基糖苷类可以促进通读并且已在具有混合结果的临床试验中得到测试(Clancy JP等人,《美国呼吸与重症护理医学杂志(Am J Respir Crit CareMed)》；163:1683-1692；2001；Clancy JP等人,《美国呼吸系统细胞和分子生物学杂志(American journal of respiratory cell and molecular biology)》；37:57-66；2007；Wilschanski M等人,《新英格兰医学杂志(N Engl J Med)》；349:1433-1441；2003；Wilschanski M等人,《新英格兰医学杂志》；349:1433-1441；2003；Wilschanski M等人,《美国呼吸与重症护理医学杂志》；161:860-865；2000；Sermet-Gaudelus I等人,《BMC医学(BMCMed)》；5:5；2007)，但其较不适合于长期使用。当在体外比较时，针对真核核糖体的翻译抑制而优化的合成氨基糖苷类衍生物展现出改善的通读和降低的毒性。阿他卢仑(ataluren)(先前PTC124)是一种诱导通读的口服生物可用小分子。在子组分析中，证明阿他卢仑在未使用经长期吸入的妥布霉素(其会干扰阿他卢仑的作用)的CF患者中有适度治疗益处(Kerem E等人,《柳叶刀呼吸医学(Lancet Respir Med)》2014)，当前正在对其进行前瞻性评估。

研发无毒、口服生物可用并且有效的通读剂的有吸引力的策略是评估已批准用于临床的化合物的效用，从而促进对人体中有前景的化合物的快速评估。本发明提供用于治疗至少部分地通过PTC的存在介导的疾病和病状的新型化合物。此类疾病和病状包括但不限于其中PTC密码子产生无功能多肽的遗传病状，如但不限于CF。本发明还提供用于增加至少部分地涉及疾病或病状的mRNA转录物的稳定性水平的方法，其中mRNA转录物含有由于通过本发明化合物的通读抑制导致的错义突变。此类疾病和病状包括但不限于其中PTC密码子产生无功能多肽的遗传病状，如但不限于CF。本发明还提供用于上述方法中的化合物和包含此类化合物的医药组合物。

附图说明