[发明专利]用于治疗椎间盘突出症的方法和组合物

说明书

本发明涉及用于治疗或预防哺乳动物的椎间盘突出症的方法和组合物。根据本发明的组合物包含T‑细胞活化的抑制剂，所述抑制剂能够抑制CD28‑介导的T‑细胞的共刺激。所述T‑细胞活化的抑制剂优选为包含CTLA‑4的细胞外结构域本身或其修饰形式的蛋白质，如阿巴西普、贝拉西普、XPro9523和/或ASP2408。

技术领域

本发明涉及用于治疗或预防哺乳动物的椎间盘突出症的方法和组合物。根据本发明的组合物包含T-细胞活化的抑制剂，所述抑制剂能够抑制CD28-介导的T-细胞的共刺激。所述T-细胞活化的抑制剂优选为包含CTLA-4的细胞外结构域本身或其修饰形式的蛋白质，如阿巴西普(abatacept)、贝拉西普(belatacept)、XPro9523和/或ASP2408。

背景技术

人体脊柱由多个堆叠在彼此顶部的椎骨组成。两个相邻的椎骨通过两个椎间关节(或小关节,facet joint)和椎间盘而彼此连接，它们一起构成运动节段，允许脊柱的弯曲/伸展、侧向屈曲和旋转。脊柱被许多韧带和肌肉进一步稳定。

椎间盘由称为纤维环的外部纤维结构、称为髓核的内部凝胶状核心和将椎间盘连接到两个相邻椎骨的两个软骨终板组成。髓核具有高水含量，在允许运动和吸收轴向负荷方面对其生物力学性质是至关重要的。在老化时，水浓度通常会降低，这是被称为椎间盘退变的现象的一部分。椎间盘退变的其他迹象包括椎间盘高度的降低和纤维环的恶化[1]。

在椎间盘突出中，纤维环的恶化导致其破裂，常常在例如举重中是由于过度的机械应变。破裂使得髓核背侧移位进入椎管或椎间孔。这会对相邻的神经根造成压力，其与下面进一步讨论的化学因素相结合，会引起放射性疼痛。突出最常见于下腰椎，症状通常表现为下腰痛，紧接着是放射性疼痛。整体发病率为1-2％，最常见于中年男性和女性，但年龄跨度从青少年延伸至老年人。值得一提的是，无症状的突出在中年健康志愿者中非常普遍。通常，椎间盘突出的症状在发病后2-4周内自发改善，并且突出最终被再吸收。然而，对于约10％的患者，疼痛变为慢性。在这些情况下，手术是当今优选的治疗选择，在手术中去除对神经造成压力的椎间盘碎片。

长期以来，椎间盘突出症的坐骨神经痛被认为仅由神经根上的机械压力引起，但在过去的三十年中，这被证明是错误的。研究表明仅有压力可引起感觉异常、感觉迟钝或虚弱，但不会引起疼痛[2]，许多实验研究和临床观察表明，疼痛发作需要化学因子[3]。此外，已发现位于神经根上的自体髓核在无压力情况下可诱导结构和神经生理的损伤[4-6]。首先发现在诱导这些损伤中起主要作用的特定化学因子之一是促炎细胞因子TNFα[7]。各种研究表明TNFα是椎间盘突出和退化的病理生理学中的关键因素，并且还有证据表明其他几种促炎细胞因子，如IL-1和IL-6也很重要[8,9]。已经使用TNF抑制剂对坐骨神经痛进行了临床试验，结果相互矛盾[10,11]。

虽然增加的促炎细胞因子水平被认为在椎间盘突出中很重要，但仍然不清楚是什么原因导致这种增加。实验研究已经在椎间盘中检测到促炎细胞因子[12]，这导致以下假设，即椎间盘突出物中存在的细胞因子是被移位的椎间盘物质细胞产生的细胞因子。其他人已发现细胞因子的水平在移位进入椎管后会增加[13]，这表明突出后有持续的炎症反应，这导致细胞因子的增加。这个假设得到了其他几项研究的支持[14,15]。