[发明专利]用于治疗癌症的派姆单抗和玻玛西尼的组合

说明书

本发明涉及玻玛西尼和派姆单抗的组合以及使用该组合治疗一些病症如乳癌和非小细胞肺癌的方法。

本发明涉及玻玛西尼(abemaciclib)或其可药用盐和派姆单抗 (pembrolizumab)或派姆单抗变体的组合以及使用所述组合治疗一些病症如非小细胞肺癌(NSCLC)或乳癌的方法。

NSCLC是最常见的肺癌类型。约85％的肺癌为非小细胞肺癌。鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌是非小细胞肺癌的所有亚型。在约20％至30％的肺腺癌患者中存在KRAS突变，KRAS是肺癌中最常见的复发性致癌基因突变中的一种。

乳癌是全世界女性中最常见的癌症。其还是女性中癌症死亡的主要原因(～450,000/年)。当癌症扩散到乳腺外至身体其它部分时，出现转移性乳癌(mBC)。除了最初诊断患有mBC的患者之外，几乎30％的诊断患有早期乳癌的女性将最终发展为mBC。诊断患有mBC的患者面临2-4年的中位生存期，mBC目前仍然不可治愈。

玻玛西尼(LY2835219)，[5-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟 -4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺，是靶向于 CDK4和CDK6细胞周期途径的CDK抑制剂，具有抗肿瘤活性。玻玛西尼、包括其盐形式以及制备和使用该化合物的方法、包括治疗癌症、特别是乳癌和肺癌的方法公开在WO2010/075074中。玻玛西尼还在乳癌和 NSCLC中显示出临床活性。玻玛西尼具有下述结构：

派姆单抗是对抗程序化死亡受体-1(PD-1)的人源化IgG4 单克隆抗体。派姆单抗以及制备和使用该化合物的方法公开在 WO2008156712中。已经证明派姆单抗抑制PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并且已经在多个临床试验中进行了测试。(WO2008156712和Hamid 等人,N Engl J Med(2013)369:2)。派姆单抗被美国食品药品监督管理局 (FDA)批准用于治疗患有不可切除的或转移性的黑素瘤的患者、其肿瘤具有如通过FDA批准的测试测定的高PD-L1表达和没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变且之前没有进行全身化疗治疗的转移性NSCLC患者、其肿瘤表达PD-L1且在含铂化疗时或之后具有疾病进展的转移性NSCLC患者。具有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的患者在接受派姆单抗之前在接受FDA批准用于这些畸变的疗法时应当具有疾病进展。派姆单抗还被批准用于当接受含铂化学疗法时或之后具有疾病进展的复发性或转移性头颈鳞状细胞癌(HNSCC)患者和用于患有难治性典型性霍奇金淋巴瘤或在3种或更多种在先疗法线(prior lines of therapy)后复发的成人和儿科患者。

本领域已经考虑了CDK4和6抑制剂和PD-1抑制剂的抑制剂组合。参见例如WO16040880、WO16040882以及NCT02779751和NCT02079636 (clinical trials.gov)。

乳癌和非小细胞肺癌的治愈仍然是难以捉摸的，需要更多的和不同的在治疗这些病症中可以证明有效的疗法。考虑到这些癌症中涉及的已有数据和关键途径，玻玛西尼和派姆单抗的组合可提供用于患者的新治疗选择。

根据本发明的一个方面，提供了治疗乳癌的方法，该方法包括给患者：

(1)在21天周期的第1天，施用200mg包含三个轻链互补决定区(CDRs， (CDRL1、CDRL2和CDRL3))和三个重链CDRs(CDRH1、CDRH2和 CDRH3)的抗体或其抗原结合片段，其中CDRL1含有SEQ ID NO:5中给出的氨基酸序列，CDRL2含有SEQ ID NO:6中给出的氨基酸序列， CDRL3含有SEQ ID NO:7中给出的氨基酸序列，CDRH1含有SEQ ID NO:8中给出的氨基酸序列，CDRH2含有SEQ ID NO:9中给出的氨基酸序列，和CDRH3含有SEQ ID NO:10中给出的氨基酸序列，和

(2)在21天周期的第1至21天每日两次施用150mg玻玛西尼或其可药用盐，或