[发明专利]苄苯醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途

说明书

本发明公开了一类苄苯醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的苄苯醚类衍生物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与PD‑1/PD‑L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。

发明领域

本发明公开了一类苄苯醚类衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的苄苯醚类衍生物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。

发明背景

随着对肿瘤免疫研究的深入，人们发现肿瘤微环境可以保护肿瘤细胞不被机体免疫系统识别和杀伤，肿瘤细胞的免疫逃逸在肿瘤发生、发展中扮演了非常重要的角色。2013年Science杂志将肿瘤免疫治疗列为十大突破之首，再次让免疫治疗成为肿瘤治疗领域的“焦点”。机体免疫细胞的激活或抑制是通过正性信号和负性信号来调节，其中程序性死亡分子1(programmed death 1，PD-1)/PD-1配体(PD-1ligand，PD-L1)便是负性免疫调节信号，抑制了肿瘤特异性CD8+T细胞的免疫活性，介导了免疫逃逸。

肿瘤细胞所具有的逃避免疫系统的能力，是通过在其表面产生的程序性死亡配体(PD-L1)结合到T细胞的PD-1蛋白上实现的。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制而不能发现肿瘤以至于不能向免疫系统发出需要攻击肿瘤和杀伤肿瘤细胞的治疗。PD-1抗体是针对PD-1或者PD-L1的一种抗体蛋白，使得前两种蛋白不能发生结合，阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

基于PD1/PDL1的免疫疗法是当前备受瞩目的新一代免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御肿瘤，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路诱导凋亡，具有治疗多种类型肿瘤潜力。最近，一系列令人惊喜的研究结果证实PDl/PD-Ll抑制性抗体对多种肿瘤具有强大的抗瘤活性，格外引人注目。2014年9月4日美国默克的(pembrolizumab)成为FDA批准的首例PD-1单抗用于治疗对其它药物治疗无效的晚期或无法切除的黑色素瘤患者。目前，默沙东正在30多种不同类型的癌症中调查Keytruda的潜力，包括各类血液癌症、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、头颈部癌症。2014年12月22日，制药巨头百时美施贵宝公司不负重望，率先发力，获得美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准，其研发的抗癌免疫疗法药物nivolumab以Opdivo的商品名上市，用于治疗对其它药物没有应答的不可切除的或转移性黑色素瘤患者，是继默沙东Keytruda之后第二个在美国上市的PD-1抑制剂。FDA于2015年3月4日批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌。根据默沙东公布的Keytruda(pembrolizumab)治疗实体瘤的一项Ib期KEYNOTE-028研究数据，Keytruda治疗在25例胸膜间皮瘤(pleuralmesothelioma，PM)患者中取得了28％的总缓解率(ORR)，并有48％的患者病情稳定，疾病控制率达到了76％。对当前任何已获批药物均无治疗反应的晚期霍奇金淋巴瘤(HL)患者，接受默沙东Keytruda和百时美Opdvio治疗后，能够达到完全缓解。在2015AACR年会上，约翰霍普金斯基梅尔癌症中心(Kimmel Cancer Center)的肿瘤内科学副教授Leisha A.Emens,MD,PhD做出的报道指出，罗氏的MPDL3280A这一具有抗PD-L1作用的单克隆抗体，在晚期三阴性乳腺癌中表现出了持久的疗效。

虽然肿瘤免疫治疗被认为是靶向治疗后癌症治疗的革命。但是，单抗治疗药物有其本身的缺陷：易被蛋白酶分解，因而在体内不稳定，不能口服；易产生免疫交叉反应；产品质量不易控制，制作技术要求高；大量制备和纯化比较困难，生产成本高；使用不方便，只能注射或点滴。所以，PDl/PD-Ll相互作用小分子抑制剂是肿瘤免疫治疗的更佳选择。

发明内容