[发明专利]用于冻干治疗性颗粒的稳定制剂

说明书

本发明整体上涉及包括聚合物纳米颗粒的冻干药物组合物，其在重构后具有低水平的大于0微米尺寸的颗粒。本发明的其他方面包括制备此类纳米颗粒的方法。

背景技术

向患者递送某些药物(例如靶向特定组织或细胞类型或者靶向特定病变组织而不是正常组织)或控制药物释放的系统长期以来被认为是有益的。

例如，包括活性药物且例如靶向特定组织或细胞类型或者靶向特定病变组织而不是正常组织的治疗剂可减少不需要治疗的体内组织中的药物量。当治疗诸如癌症的病症时这尤其重要，在此希望的是在不杀死周围非癌组织的情况下，将药物的细胞毒性剂量递送给癌细胞。进一步而言，这样的治疗剂可减少抗癌治疗中不期望的并且有时威胁生命的副作用。此外，这样的治疗剂可允许药物到达它们以其他方式不能到达的某些组织。

通过胃肠外注射纳米颗粒的重构悬浮液能够实现治疗性纳米颗粒的递送。在重构前将原始纳米颗粒悬浮液冻干，即冷冻干燥以便储存。冷冻干燥纳米颗粒悬浮液有可能产生在储存稳定性方面远胜于其相对应的冷冻悬浮液的供重构的产品。进一步，冷冻干燥可提供更方便的储存，不需要恒定的极低温度。然而，重构的冻干物必须具备与原始悬浮液相当或优于原始悬浮液的理化和性质属性。纳米颗粒悬浮液冻干的最具挑战性的方面在于重新分散成具有相同尺寸的颗粒而没有因为微团聚或未分散的颗粒产生少许微粒。

因此需要存在纳米颗粒治疗剂和制备这样的纳米颗粒的方法，其能够递送治疗水平的药物以治疗诸如癌症的疾病并具备更好的储存能力。

发明内容

本发明的一方面提供一种冻干药物组合物。冻干药物组合物包括聚合物纳米颗粒，其包括：聚乳酸-嵌段-聚乙二醇共聚物或聚乳酸-共-聚乙醇酸-嵌段-聚乙二醇共聚物，以及治疗剂；糖醇；以及环糊精。

在某些实施方案中，聚合物纳米颗粒:糖醇:环糊精的重量比为：0.2-1.0:1.0:0.5-1.8；0.3-0.9:1.0:0.6-1.6；0.4-0.9:1.0:0.6-1.4；0.4-0.9:1.0:0.8-1.2；0.5-0.8:1.0:0.8-1.2；0.5-0.7:1.0:0.8-1.2；或0.5-0.7:1.0:0.9-1.1。在另外某些实施方案中，糖醇包括甘露醇；环糊精包括羟丙基β-环糊精；聚合物纳米颗粒包括大约5-20重量％的治疗剂。

在某些实施方案中，当预期的冻干药物组合物在含水介质中重构后，组合物包括约2至约12重量％的糖醇(例如甘露醇)；以及约2至约12重量％的环糊精(例如羟丙基β-环糊精)。在某些实施方案中，重构的组合物包括约6至约10重量％的糖醇。在某些实施方案中，重构的组合物包括约6至约9重量％的环糊精。在某些实施方案中，重构的组合物包括约6至约10(例如约6至约9；或约7至约8)重量％的所述糖醇(例如甘露醇)；约6至约9(例如约6至约8；或约7至约8)重量％的环糊精(例如羟丙基β-环糊精)；以及约10至约100mg/mL浓度的聚合物纳米颗粒(例如约20至约90mg/mL；20至约80mg/mL；约30至约80mg/mL；约40至约80mg/mL；约40至约70mg/mL；约40至约60mg/mL；约40至约50mg/mL；约50至约60mg/mL；约40mg/mL；约45mg/mL；约50mg/mL；或约55mg/mL)。在某些实施方案中，组合物包括约7.5重量％的环糊精和约7.5重量％的糖醇。

在某些实施方案中，糖醇选自：甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、核糖醇、甘露醇、山梨糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、庚七醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇及其混合物。在某些实施方案中，糖醇为甘露醇。

在某些实施方案中，环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其混合物。在某些实施方案中，环糊精为羟丙基β-环糊精。

在某些实施方案中，重构的组合物包括约7.5重量％的羟丙基β-环糊精和约7.5重量％的甘露醇。