[发明专利]拉米夫定和恩曲他滨的制造方法

说明书

本发明提供用于生产拉米夫定和恩曲他滨的流动合成法和间歇合成法，包括其中至少一个合成步骤在无溶剂环境中进行的流动合成法和间歇合成法。

介绍

本发明涉及生产拉米夫定和恩曲他滨的方法，特别是但非排他地涉及生产拉米夫定和恩曲他滨的方法，其中该方法的至少一个步骤是无溶剂的，并且其中该方法是半连续的流动合成法或完全连续的流动合成法。

背景技术

曲恩他滨和拉米夫定用作抗病毒药物。曲恩他滨与拉米夫定的区别在于其在5位包含氟原子。现有技术中描述了许多用于制备恩曲他滨和拉米夫定的方法和合成路线。

然而，用于制造这些化合物的既有合成方法基本基于标准搅拌间歇式反应器型方法，其中，使用大量有机溶剂。此外，该方法通常在该方法的各步骤处分离出过程中间体，由此进一步增加溶剂的使用。因此，以这种方式生产的API的相对高成本主要基于对有机溶剂的依赖性，以及由中间体分离引起的固有的低过程效率。

最近被称为“流动化学”的微反应器技术(MRT)是一种新兴技术，其使研究和开发人员能够利用连续流动对反应进行快速筛选，从而鉴别适合用于生产水平的反应条件。此外，除了使用常规反应方法之外，与使用小反应器体积相关的固有安全性使使用者能够采用以前认为对于在生产环境中使用而言太危险的反应条件；例如极端反应条件或“危险”化合物的使用/生成。因此，通过使用该技术，化学家可获得的反应类型增多。

迄今为止，没有基于流动化学制造曲恩他滨或拉米夫定的方法，或者方法的一些步骤中对有机溶剂的需求被消除的方法。

本发明试图通过提供制造恩曲他滨或拉米夫定的新方法来解决现有技术的一些缺点。

发明内容

根据本发明第一方面，提供了用于生产式I化合物和其药学上可接受的盐的流动合成法，

所述方法包括如下步骤：

a)使L-乙醛酸薄荷酯与1,4-二噻烷-2,5-二醇以脱水反应进行反应，形成包含式Ia化合物的反应产物

b)步骤(a)的反应产物与合适的乙酰化试剂进行反应以形成包含式Ib化合物的反应产物

c)步骤(b)的反应产物与式Ic化合物以糖基化反应进行反应

以形成包含式Id化合物的反应产物

以及

d)步骤(c)的反应产物与还原剂进行反应以形成式I化合物，其中R选自H或F，并且

其中，步骤(a)至(b)和(c)至(d)是连续流动合成步骤，使得式Ib化合物是在该方法中分离的唯一中间体。

在优选实施方式中，步骤(a)至(d)是连续流动合成步骤，以使得在该方法中不产生分离的中间体。

在一实施方式中，在步骤(a)之前，L-乙醛酸薄荷酯由L(-)薄荷醇与乙醛酸在环己烷中反应产生，其中，回收L(-)薄荷醇作为在步骤(d)中形成的反应混合物的副产物。

优选地，步骤(c)中使用的式Ic化合物

通过式II的化合物

与双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在有机溶剂的存在下进行反应而产生。

优选地，有机溶剂是乙腈。

在优选实施方式中，步骤(a)、步骤(b)或步骤(a)和(b)中的反应是无溶剂反应。