[发明专利]具有叔酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物

说明书

本发明涉及具有下式的新苯并氮杂卓二甲酰胺化合物，其中R¹至R³如说明书和权利要求书中所定义；及其药学上可接受的盐。这些化合物是TLR激动剂，且因此可用作用于治疗诸如癌症、自身免疫疾病、炎症、败血病、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷和感染性疾病等疾病的药物。

技术领域

本发明涉及具有药物活性的新型苯并氮杂卓二甲酰胺化合物、它们的制造、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的潜在用途。

特别地，本发明涉及具有下式的化合物

其中R¹至R³如下文所述；或涉及其药学上可接受的盐。

该化合物是TLR激动剂。更具体地，该化合物是TLR8激动剂，且可用于治疗和预防(例如接种疫苗)癌症、自身免疫疾病、炎症、败血病、过敏、哮喘、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫缺陷和感染性疾病。

Toll样受体(TLR)是跨膜受体家族，其在免疫系统的细胞(像树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、T细胞、B细胞、NK细胞和肥大细胞)上表达，而且在各种非免疫细胞(如内皮细胞、上皮细胞和甚至肿瘤细胞)上表达(Kawai等人,Immunity,2011,34,637-650，Kawai等人,Nat.Immunol.,2010,11,373-384)。识别细菌和真菌组分的TLR在细胞表面上表达(即TLR1、2、4、5和6)，而识别病毒或微生物核酸的其他TLR(像TLR3、7、8和9)定位于内溶酶体/吞噬体隔室(Henessy等人Nat.Rev.Drug Discovery 2010,9,293-307)，且发现主要由髓系细胞表达。TLR连接导致NF-κB和IRF依赖性途径以特定激活序列激活，并响应于特定TLR和细胞类型。虽然TLR7主要在所有树突细胞亚型(DC，且此处在pDC(类浆细胞DC)中高度)中表达，且可在IFNα刺激时在B细胞中诱导(Bekeredjian-Ding等人J.Immunology 2005,174:4043-4050)，但TLR8表达仅限于单核细胞、巨噬细胞和骨髓DC。通过MyD88进行的TLR8信号传导可以通过细菌单链RNA、小分子激动剂和最近发现的microRNA激活(Chen等人RNA 2013,19:737-739)。激活TLR8导致产生各种促炎细胞因子，如IL-6、IL-12和TNF-α；以及增强协同刺激分子(如CD80、CD86和趋化因子受体)表达(Cros等人Immunity 2010,33:375-386)。此外，TLR8激活可在原代人类单核细胞中诱导I型干扰素(IFNβ)(Pang等人BMC Immunology2011,12:55)。