[发明专利]钙敏感受体、配体、组合物和使用方法

权利要求书

1.L-1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-羧酸(TNCA)在制备用于治疗有相应需要的受试者中的与钙敏感受体蛋白(CaSR)的突变的细胞外钙结合结构域(ECD)相关的疾病或特征为异常CaSR表达或异常CaSR活性的疾病、或其症状的药物中的用途，其中当所述药物被使用时，一定量的所述TNCA被施用至有相应需要的所述受试者，其中所述量有效调节CaSR的活性，并且其中所述突变的ECD具有选自由以下组成的组的氨基酸突变中的至少一个：R25X、T138M、N118K、E127K/G/A、C129Y/F/S/R、L125P/F、P55L、C60F、R185Q、Q245R、R220W/P/Q、E250K、R227L、P221L/S、W208S、R172R/K、E297K/D、T151M/R/K、Q164X、F351V，其中所述氨基酸突变关于SEQ ID NO:1描述，其中疾病选自由以下组成的组：家族性低尿钙高血钙症(FHH)、常染色体显性低钙血症(ADH)、新生儿严重甲状旁腺功能亢进(NSHPT)、原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)、因为肾衰竭接受透析治疗的患者中的严重继发性甲状旁腺功能亢进、三发性甲状旁腺功能亢进、持续或复发性甲状旁腺功能亢进、肾移植后发生的甲状旁腺功能亢进、锂致甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺功能减退、肾结石、低镁血症、高镁血症、钙过敏、骨质疏松症、由激活或失活自身抗体引起的CaSR功能障碍、低钙血症、高钙血症、低镁血症相关疾病。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述TNCA被配制在药物制剂中，所述药物制剂包含TNCA和药学上可接受的载体。

3.根据权利要求1所述的用途，其中被施用至所述受试者的所述TNCA的所述量有效加强所述CaSR的Ca²⁺激活或Mg²⁺激活。

4.一种体外方法，包括：

使钙敏感受体蛋白(CaSR)的细胞外钙结合结构域(ECD)与L-1,2,3,4-四氢去甲哈尔满-3-羧酸(TNCA)接触；和

测量CaSR活性，其中所述突变的ECD具有选自由以下组成的组的氨基酸突变中的至少一个：R25X、T138M、N118K、E127K/G/A、C129Y/F/S/R、L125P/F、P55L、C60F、R185Q、Q245R、R220W/P/Q、E250K、R227L、P221L/S、W208S、R172R/K、E297K/D、T151M/R/K、Q164X、F351V，其中所述氨基酸突变关于SEQ ID NO:1描述。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述ECD包含选自由SEQ ID NO:1-18组成的组的氨基酸序列，并且其中所述ECD包括结合袋，其中所述结合袋包括相对于SEQ ID NO:1编号的S147、A168、S170、Y218、W70、A298、I416和E297。

6.根据权利要求4所述的方法，其中CaSR活性通过测量Ca²⁺或Mg²⁺与所述ECD的结合来测量。

7.根据权利要求6所述的方法，还包括以下步骤：

使所述ECD与一定量的候选化合物接触；以及

直接地或间接地测量TNCA与所述ECD的结合。

8.根据权利要求4所述的方法，其中所述ECD与野生型ECD相比包含至少一个突变，并且所述野生型ECD包括选自由SEQ ID NO:1、2和13组成的组的氨基酸序列。