[发明专利]包含乙型肝炎病毒的表面抗原和核衣壳抗原的药用组合物

说明书

本发明涉及包含乙型肝炎病毒(HBV)的表面抗原(HBsAg)和同样病毒的核衣壳抗原(或核心，HBcAg)的药用组合物。在所述组合物中存在的HBcAg以高于该抗原的核糖核酸(RNA)总量的45％的比例包含信使核糖核酸(mRNA)。由于构成该组合物的抗原的组成的变化，本发明的组合物可用于预防或治疗慢性乙型肝炎。本发明还考虑了该药用组合物在制备用于针对HBV感染的免疫预防或免疫治疗的药物中的用途，以及其用于增加针对与这些抗原的混合物一起共施用的另外抗原的免疫应答的用途。

发明领域

本发明涉及医学领域，特别地涉及疫苗学分枝，尤其涉及具有更大功效的疫苗组合物的开发。这些组合物包含在其化学组成方面具有修饰的乙型肝炎病毒(HBV)的抗原，这出人意料地增加了它们的免疫原性。在其化学组成方面经修饰的HBV的抗原为表面抗原(HBsAg)和核心抗原(HBcAg)。

现有技术

世界卫生组织(WHO)认为，基于感染的血清学标志物的存在，接近三分之一的世界人口已被HBV感染。已估计，被HBV感染的大约5至10％的成人和直至90％的新生儿发展出了慢性乙型肝炎(CHB)。目前，3.5亿人具有持续或慢性感染。病毒的持续复制(长期的)导致肝脏的炎症过程，其导致被感染人群的25％的死亡，作为肝硬化、肝细胞癌的后果，或者由于其他并发症例如腹水、食管出血和脾肿大。尽管在最近几年期间进行了新生儿和幼儿的普遍疫苗接种，并且随后新的HBV感染的发病率降低，但是CHB在世界范围内仍然是重大的健康问题[Hilleman,M.R.Vaccine(2001),19,1837-48]。

用α干扰素(IFN-α)、其PEG化变体(PegIFN)以及核苷酸和核苷的类似物(例如替诺福韦、恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯和替比夫定)进行治疗是治疗CHB的现有技术。通常，关于在治疗后HBV的持续消除，这些药物具有差的效力，并且它们的使用与重大的不利事件(AE)相关联，这是广泛得到认可的[Nash K.Adv Ther(2009),26:155-169；YangN,Hepatol Int.2015年9月12日.[Epub ahead of print]PubMed PMID:26363922]。

作为免疫治疗策略在治疗CHB中使用疫苗制剂是一种令人感兴趣的方法。已将病毒持久性与在抗-HBV细胞免疫的发展中的缺陷相关联。自20世纪80年代初，已开发出了旨在增大和增强CHB患者的弱的T细胞应答的疫苗策略。这些免疫治疗策略最初使用了商业抗-HBV疫苗，目的是诱导针对HBV的特异性CD4+和CD8+应答，和能够控制病毒复制的促炎细胞因子。因此，几乎所有商业的预防性疫苗都是单独地或与常规抗病毒疗法一起进行检验的。在以前的治疗性疫苗接种研究中，将疫苗与或不与其他抗病毒治疗一起进行施用。此外，用商业疫苗的免疫治疗还提出了具有更多接种次数的计划方案，并且探究了备选的肠胃外途径。下面总结了主要的研究。

一项使用Genhevac(Aventis Pasteur,France，在哺乳动物细胞CHO中产生的)在具有CHB的患者中进行疫苗接种的试探性研究证明了大约50％的慢性携带者的HBV复制的减少[Pol S等人,C R Acad Sci III(1993),316:688-91]。另一项安慰剂-控制的、多中心的研究也评价了疫苗Genhevac疫苗(Merck Sharp Dohme-Chibret,France，在酵母中产生的)。在该研究中，在第六个月观察到在分别用安慰剂、和进行接种的组之间的显著差异(3％、20％和22％)。然而，在第12个月，差异消失[Pol S,J Hepatol(2001),34:917-21]。总之，不可能观察到清晰的临床益处，并且在疫苗中存在的抗原pre-S2看起来不具有任何额外的效应。

其中就治疗目的评价了疫苗的其他研究[Yalcin K等人,Infection(2003),31:221-225；Dikici B等人,J Gastroenterol Hepatol(2003),18(2):218-22]仅显示出与治疗相关联的非常轻微的益处。