[发明专利]用于预防弧菌感染的方法和组合物在审
| 申请号： | 201780033655.0 | 申请日： | 2017-03-31 |
| 公开（公告）号： | CN109310722A | 公开（公告）日： | 2019-02-05 |
| 发明（设计）人： | A·卡米利;L·凯恩斯;颜珉珉 | 申请（专利权）人： | 塔夫斯大学 |
| 主分类号： | A61K35/76 | 分类号： | A61K35/76;A61P31/04 |
| 代理公司： | 永新专利商标代理有限公司 72002 | 代理人： | 过晓东 |
| 地址： | 美国马*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 噬菌体 菌株 溶原性噬菌体 细菌 弧菌 杀死 可能性降低 噬菌体菌株 微生物菌群 细胞 霍乱弧菌 一次处理 混合物 弧菌属 耐药菌 统计学 感染 抗性 备选 裂解 霍乱 菌种 预防 抗生素 突变 施用 复制 疾病 | ||
提供了用于预防、改善或处理由细菌弧菌属菌种引起的疾病的组合物和方法，例如霍乱弧菌引起的霍乱，所述组合物含有两种或两种以上的溶原性噬菌体菌株，所述溶原性噬菌体菌株可感染并杀死弧菌细胞。噬菌体具有毒性，其可在细胞内进行复制，并且裂解和杀死细菌。在一次处理中使用两种或两种以上的菌株，由于细菌突变的速率使其可针对所有噬菌体的同时，抗性能够降低到可以忽略的程度，从而使噬菌体耐药菌的出现的可能性降低至统计学上的可忽略性。正常的人类微生物菌群没有受到影响。在该方法和组合物的备选实施例中，抗生素或其他处理药物能够与多种噬菌体菌株的混合物一起施用。
本发明要求享有临时申请号为62/316,704，名称为“预防和处理弧菌感染的方法和组合物”的权益，所述临时申请是发明人Andrew Camilli、Minmin Yen和Lynne Cairns于2016年4月1日提交的申请，该申请文件的全部内容以并入本文作为参考。
本发明是在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的资助AI055058的政府支持下完成的。政府对这项发明有一定的权利。
霍乱是由霍乱弧菌在小肠内繁殖和产生毒素引起的腹泻疾病。霍乱在爆发期新感染源主要来自于疾病在家庭内的迅速传播。这些次要病例发病的高峰时间在指数病例出现后48小时。不鼓励使用预防性抗生素，因为预防性抗生素会破坏正常的微生物群，但是其他的药物又并不能很容易的处理或者预防这种疾病。与没有霍乱患者成员的家庭相比，有霍乱患者成员的家庭的感染风险增加了大约100倍。
已经对3株营养(裂解或毒性)弧菌噬菌体进行分离并测序，分别为ICP-1、ICP-2和ICP-3(Seed等人，mBio,2(1):1-9,2011)。每一种菌株都通常都能够从孟加拉国达卡霍乱患者的粪便样本中分离出来。罕见地，在一个霍乱患者的粪便样本中很少能够同时检测出两种噬菌体菌株，由于发病率低，因此需要PCR，与此同时，在同一个样本中没有同时检测到这三种噬菌体菌株存在。
选择一种在编码ICP-1受体基因中的霍乱弧菌的突变体，所述受体是表面层脂多糖(LPS)的O1抗原，并且所述突变体对噬菌体感染是具有抗性(Seed等人，PLoS Pathog,8(9):1-13,2012)。这些突变在体外发生频率很高。在动物或人类感染期间，上述频率会降低，这是因为霍乱弧菌脂多糖在患病的肠道中是细菌毒性所必需的。
一些霍乱弧菌菌株具有抗ICP-1的抗性机制(Seed等人，Nature,494(7438):489-491,2013)。但是，ICP-1噬菌体菌株已经进化出克服CRISPR/Cas系统的抗性机制来克服这种耐药性，该系统允许噬菌体维持在感染周期。
ICP-2的细菌受体是一种对毒性至关重要的表面蛋白，其被称为OmpU(Seed等个人，eLife,3:e03497,2014)。在一部分患者中观察到细菌逃逸突变株，并且在编码OmpU蛋白的基因中包含点突变。观察到某些患者产生了无毒的霍乱弧菌逃逸突变体，但是这些突变体不再表达OmpU蛋白，并且这些突变体不会将疾病传播给其他人。
因此，有必要使用非抗生素药物来防止霍乱和相关的弧菌细菌性疾病的传播。
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