[发明专利]眼用药物组合物

说明书

本发明提供一种具有一定pH值的眼用药物组合物，其包含作为有效成分的阿柏西普；和醋酸盐缓冲剂，其中该眼用药物组合物不包含离子张力剂。本发明的眼用药物组合物可明显减少二聚体杂质和多聚体杂质的形成，并可在加速条件和胁迫条件下以及在冷藏条件下长时间保持高水平的生物活性。

技术领域

本发明涉及一种包含阿柏西普作为有效成分的眼用药物组合物。更具体地，本发明涉及一种具有一定pH值的、含有阿柏西普的眼用药物组合物，其包含醋酸盐缓冲剂并且不含离子张力剂。

背景技术

已知血管生成涉及诸如实体瘤、增生性视网膜病、年龄相关性黄斑变性(AMD)和类风湿性关节炎的各种疾病的发病机理。血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成所必需的因子之一，其在人类癌症中表达，并在肿瘤新生血管形成中起重要作用。此外，在眼液中高浓度VEGF的存在与糖尿病和其他缺血性视网膜病患者的血管形成活性高度相关(Aiello LP等，N Engl J Med 1994；331：1480-1487)，并且其使得生长因子定位在年龄相关性黄斑变性(AMD)患者的脉络膜新生血管膜中(Amin R1等，Invest Ophthalmol Vis Sci.1994年7月；35(8)：3178-88)。因此，抗VEGF抗体或VEGF抑制剂可能是治疗实体瘤和眼睛血管生成相关疾病的有希望的候选药物。

阿柏西普(VEGF抑制剂之一)是重组融合蛋白，其由与人IgG1免疫球蛋白的Fc部分融合的VEGF结合部分组成，所述VEGF结合部分来自人VEGF受体1和2的细胞外结构域。在美国和欧洲阿柏西普(商品名Eylea^TM)已经被批准用于治疗湿性黄斑变性。

在非最佳条件下，在含蛋白质的药物组合物中会发生物理化学修饰。特别是，诸如蛋白质浓度、缓冲剂类型、稳定剂的类型和浓度、有机助溶剂的类型和浓度、盐的浓度、pH、温度和与空气接触等因素显著影响蛋白质的氧化、脱酰胺化、异构化和聚合。这些修饰引起蛋白质的聚集，并产生蛋白质的片段、异构体，使得可能降低其生物活性。特别是，蛋白质聚集是不溶性微粒形成的主要内部因素，可能会引起副作用，例如免疫反应。而且，由于眼用制剂的特性，应严格限制或控制不溶性颗粒。

韩国专利第10-1406811号(国际专利公开号WO 2007/149334)公开了pH值为5.8-7.0的眼用制剂和冻干制剂，其包含阿柏西普；有机助溶剂，例如聚山梨醇酯；选自氯化钠或氯化钾的离子张力剂；磷酸钠缓冲剂；和稳定剂，例如蔗糖，以上组分各自具有特定浓度。韩国专利第10-1406811号中公开的制剂可以应用于适于玻璃体内给药的预灌注式注射器。

已经描述了韩国专利第10-1406811号中公开的眼用制剂和冻干制剂具有抑制由阿柏西普的聚集、片段化和异构化所导致的杂质和副产物产生的作用。然而，所述制剂的问题在于，在胁迫条件下，例如在40℃或更高的高温条件下，稳定化阿柏西普的作用明显降低(韩国专利公开第10-2017-0000356号)。

发明内容

技术问题

本发明人进行了各种研究以开发稳定的眼用制剂，该制剂可以在加速条件和胁迫条件下以及在冷藏条件下使阿柏西普衍生的杂质(二聚体杂质或多聚体杂质)的形成最小化。特别地，本发明人进行了各种制剂研究，包括缓冲剂、等渗剂、pH范围等。结果，本发明人发现使用诸如NaCl的离子张力剂导致形成衍生自阿柏西普的二聚体杂质或多聚体杂质。此外，本发明人发现，当通过控制糖或糖醇的量来调节张力而不使用诸如NaCl的离子张力剂来调节张力时，通过使用特定的缓冲剂(醋酸盐缓冲剂)将pH调节为pH5.2-5.7，可以显著降低二聚体杂质和多聚体杂质的形成，生物活性可以长时间保持在高水平。

因此，本发明提供一种含有阿柏西普的pH值为5.2-5.7的眼用药物组合物，其包含醋酸盐缓冲剂并且不含离子张力剂。

技术方案