[发明专利]制备光学活性贝前列素的方法

权利要求书

1.制备式I光学活性贝前列素及其盐的方法：

其特征在于

a.)使通式II外消旋贝前列素酯水解：

其中R表示C_1-4直链或支链烷基，

使所得式III外消旋贝前列素酸结晶：

对所得式IIIa和IIIb贝前列素酸对映异构体进行酯化：

使所得式IVa和IVb贝前列素酯对映异构体与手性试剂反应：

其中R’表示C_1-4直链或支链烷基，

分离所得式VIa和VIb二酰基-贝前列素酯非对映异构体：

其中R’的含义如上定义且R₂意指含有手性碳原子的酸残基，

使式VIa贝前列素酯水解且使所得式I光学活性贝前列素酸结晶且若需要，则转化成其盐。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于式II化合物的水解在水可混溶性有机溶剂中用无机碱的水溶液进行。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于使用醇或水可混溶性醚作为有机溶剂。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述醇选自甲醇、乙醇和异丙醇。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述水可混溶性醚为乙醚或四氢呋喃。

6.如权利要求2所述的方法，其特征在于使用氢氧化钠、氢氧化钾作为无机碱。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于结晶在极性-非极性溶剂混合物中进行。

8.如权利要求7所述的方法，其特征在于使用乙酸乙酯:己烷混合物进行结晶。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于反复结晶若干次。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于使用手性酸或其衍生物作为手性试剂。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于使用苹果酸、氨基酸、酒石酸或酒石酸衍生物、樟脑酸或樟脑酸衍生物、薄荷氧基乙酸、α-甲氧基苯基乙酸、α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酸、2-苯基丙酸、扁桃酸或扁桃酸衍生物的光学纯对映异构体作为手性酸。

12.如权利要求10所述的方法，其特征在于使用呈R构型的乙酰基-氯扁桃酸作为手性酸。

13.如权利要求1所述的方法，其特征在于通式VIa和VIb非对映异构体通过色谱法分离。

14.如权利要求13所述的方法，其特征在于使用常压硅胶色谱法。

15.如权利要求13所述的方法，其特征在于色谱法使用多组分梯度洗脱剂进行。

16.如权利要求15所述的方法，其特征在于使用含有非极性和极性组分的混合物作为洗脱剂。

17.如权利要求16所述的方法，其特征在于所述混合物为二氯甲烷:乙酸乙酯混合物。

18.如权利要求1所述的方法，其特征在于式I光学活性贝前列素酸以结晶形式分离。

19.如权利要求18所述的方法，其特征在于用丙酮:水和二氯甲烷:二异丙基醚:己烷溶剂使式I光学活性贝前列素酸结晶。

20.如权利要求18所述的方法，其特征在于通过所述方法制备的式I光学活性贝前列素酸的熔点为61-64℃。

21.如权利要求18所述的方法，其特征在于通过所述方法制备的式I光学活性贝前列素酸的X射线衍射谱的特征峰为：