[发明专利]抗-TNFRSF25抗体

说明书

公开了抗‑TNFRSF25抗体及其变体，包括与氨基酸48‑71区域中的表位结合的那些。还设想了所述抗体在研究、诊断和治疗应用中的用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年6月9日提交的美国临时申请序列号62/348,009的优先权的权益。

技术领域

该文献涉及抗TNFRSF25抗体，及其在研究、治疗和诊断目的中的用途。

背景技术

肿瘤坏死因子受体超家族成员25(TNFRSF25)是TNF-受体超家族成员，其优先由活化和经历抗原的T淋巴细胞表达。TNFRSF25被其配体TL1A(也称为TNFSF15)活化，其在抗原呈递细胞中和Toll样受体或Fc受体活化后的一些内皮细胞中被快速上调。TNFRSF25可刺激NF-κB活性，并且还可刺激胱天蛋白酶活化以调节细胞凋亡(Bodmer等，Immunity 6(1):79-88,1997和Kitson等，Nature384(6607):372-375,1996)。393个氨基酸长的人TNFRSF25蛋白的结构组织与TNF受体1(TNFR1)最同源。TNFRSF25的细胞外结构域包括四个富含半胱氨酸的结构域，并且细胞质区域含有已知凋亡信号的死亡结构域。选择性剪接产生多种不同的TNFRSF25同种型，其中大多数是潜在的分泌分子。TNFRSF25基因在B细胞和T细胞中的选择性剪接在T细胞活化时遇到程序改变，其主要产生全长的膜结合同种型，并且被认为参与控制由T细胞活化诱导的淋巴细胞增殖。

TNFRSF25的活化依赖于T细胞受体的先前接合。在TNARSF25与TL1A结合后，TNFRSF25信号传导增加T细胞对内源性IL-2的敏感性，并增强T细胞增殖。由于TNFRSF25的活化是T细胞受体依赖性的，TNFRSF25的体内活性对遇到同源抗原的T细胞是特异性的。在静止时，并且当没有潜在的自身免疫时，大多数经常遇到同源抗原的T细胞是FoxP3+调节性T细胞。在没有任何其它外源信号的情况下刺激TNFRSF25，在5天内刺激FoxP3+调节性T细胞从所有CD4+T细胞的8-10％的基线至所有CD4+T细胞的35-40％的高度特异性增殖(Schreiber等，J Clin Invest 120(10):3629-3640,2010)。TNFRSF25的治疗性激动剂可以用于刺激Treg扩增，其可在哮喘、同种异体实体器官移植和眼角膜炎的实验模型中减轻炎症(Schreiber等，同上，Reddy等，J Virol 86(19):10606-10620,2012；和Wolf等，Transplantation 94(6):569-574,2012)。类似地，因为TNFRSF25活化是抗原依赖性的，TNFRSF25与自身抗原或疫苗抗原的共刺激可分别导致免疫病理学恶化或增强的疫苗刺激免疫(Schreiber等，J Immunol189(7):3311-3318,2010)。

发明内容

本文至少部分基于靶向TNFSF25内特定表位的抗体的开发。在一些实施方案中，抗体可以在物种之间交叉反应。例如，在一些实施方案中，本文提供了可以以在彼此的100倍以内(例如，10倍以内)的K_d值与啮齿类动物和人TNFRSF25多肽结合的抗体。在一些情况下，本文描述的抗体能够引发与TL1A(例如，啮齿类动物或人TL1A)与TNFRSF25结合的信号传导活性一致的信号传导事件。在一些实施方案中，抗体能够与人TNFRSF25的氨基酸C48-L71区域中的表位结合。例如，抗体可以与氨基酸P64-T69区域中的表位特异性结合。

本文还至少部分地基于靶向TNFRSF25的亲和力成熟抗体的开发。与亲本抗-TNFRSF25抗体相比，亲和力成熟的抗体对TNFRSFS25具有增强的亲和力，或者与亲本抗-TNFRSF25抗体相比，亲和力成熟抗体可具有增强的活性，或者与亲本抗-TNFRSF25抗体相比，亲和力成熟抗体可具有增强的TNFRSF25亲和力和增强的活性。