[发明专利]huTNFR1相互作用的单价抑制剂

权利要求书

1.一种huTNFR1受体的抑制剂，所述抑制剂是通过抗原结合部分单价识别huTNFR1的人或人源化的抗体构建体，其中所述抗原结合部分包括：

-重链可变(VH)结构域，所述重链可变(VH)结构域包括CDR序列CDRH1、CDRH2和CDRH2，以及

-轻链可变(VL)结构域，所述轻链可变(VL)结构域包括CDR序列CDRL1、CDRL2和CDRL2，其中：

A

a)CDRH1序列被鉴定为SEQ ID 1；

b)CDRH2序列被鉴定为SEQ ID 10；

c)CDRH3序列被鉴定为SEQ ID 3；

d)CDRL1序列被鉴定为SEQ ID 4；

e)CDRL2序列被鉴定为SEQ ID 5；和

f)CDRL3序列被鉴定为SEQ ID 11；

或者

B

a)CDRH1序列是SEQ ID 1的功能活性CDR变体；和/或

b)CDRH2序列是SEQ ID 10的功能活性CDR变体；和/或

c)CDRH3序列是SEQ ID 3的功能活性CDR变体；和/或

d)CDRL1序列是SEQ ID 4的功能活性CDR变体；和/或

e)CDRL2序列是SEQ ID 5的功能活性CDR变体；和/或

f)CDRL3序列是SEQ ID 11的功能活性CDR变体；

其中，除了CDRH2中的第5位和CDRL3中的第3位之外，所述功能活性CDR变体在相应的CDR序列中的任何位置包括不超过1个或2个点突变。

2.根据权利要求1所述的抑制剂，其中，所述抗体构建体选自由Fab分子、scFv分子、二硫键稳定性Fv(dsFv)、半IgG1抗体和Fv结构域，或前述物质任一种的功能活性衍生物组成的组，优选地，其中所述抗体构建体与亲水性聚合物偶联和/或与多肽融合，所述亲水性聚合物例如为PEG，所述多肽例如为人血清白蛋白、转铁蛋白、白蛋白结合结构域或肽、Ig结合结构域、PEG-模拟多肽延伸物、抗体Fc片段、携带突变以允许优选的异源二聚化的抗体Fc片段，或前述多肽任一种的功能变体。

3.根据权利要求2所述的抑制剂，其中，所述抗体构建体是Fab、scFv、dsFv或Fv结构域中的任一种，所述抗体构建体与抗体Fc片段融合，其中所述Fc由CH2结构域和CH3结构域的异源二聚体组成，其中所述CH2结构域和/或所述CH3结构域携带一个或多个点突变，允许进行比同源二聚化优选的异源二聚化。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的抑制剂，其中，所述抗体构建体是PEG化的、HES化的或PSA化的。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的抑制剂，其中，与亲本Fv结构域相比，所述抗体构建体包括与huTNFR1的结合亲和力增加的Fv结构域，

其中所述亲本Fv结构域的特征是被鉴定为SEQ ID 12的亲本VH结构域和被鉴定为SEQID 16的亲本VL结构域；优选地，其中该VH结构域和该VL结构域中的至少一个是亲本结构域的亲和力成熟的功能变体，在CDR序列或骨架(FR)序列任一者中包括至少一个点突变。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的抑制剂，其中

a)所述VH结构域包括以下序列或由该序列组成，其中该序列选自由SEQ ID 13～15，或SEQ ID 13～15中任一者的功能活性变体组成的组；和/或

b)所述VL结构域包括以下序列或由该序列组成，其中该序列选自由SEQ ID 17～19，或SEQ ID 17～19中任一者的功能活性变体组成的组；

其中，a)或b)的功能活性变体的特征在于：

a)在任一CDR序列中的，除CDRH2中的第5位和CDRL3中的第3位之外的任何其它位置处的1个或2个点突变；和/或

b)在VH序列或VL序列任一者的骨架区中的至少一个点突变。