[发明专利]生物标记特征和其用途

说明书

本发明提供一种用于确定受试者中系统性红斑狼疮相关疾病状态的方法，所述方法包含以下步骤：(a)提供待测试样品；和(b)测量选自表A中所定义组的一种或多种生物标记在所述测试样品中的存在和/或量，其中选自表A中所定义组的所述一种或多种生物标记在所述测试样品中的存在和/或量指示系统性狼疮相关疾病状态。本发明还提供适用于本发明的方法的阵列和试剂盒。

技术领域

本发明涉及用于确定系统性红斑狼疮相关疾病状态的生物标记，以及其特征和阵列和其使用方法。

背景技术

系统性红斑狼疮(SLE)是一种具有非均匀呈现的严重慢性系统性自身免疫性疾病(1，2)。疾病的特征在于以尚不可预测的方式突发和缓解的交替周期。SLE的治疗迄今为止限于治疗症状，基本上是试图减少并且最小化暴发的影响(3)。损伤的累积是随时间推移的疾病活动、治疗的副作用和/或共存病状的函数，并且与发病率和死亡率相关。因此，预测、检测并且监测暴发的发作、严重程度和尤其对肾活性水平的反应的新颖方式是治疗方案选择和治疗修改以及预后所必需的(2-4)。目前，使用指数，如基于在9个器官中24个描述符(历经10或30天研究)的SLEDAI-2K评估疾病活动性(5)。SLE的肾脏受累的监测通常取决于尿显微镜评估，其已被证明与较大方法缺点相关联(6)。到目前为止，肾活检已成为评估疾病活动性和肾脏受累的最高准则，但对快速、微创方法(如基于血液的检查)的需求是显而易见的。

在历史上，已探索主要单血清生物标记，如C1q、C3、C4、IL-6、TNF-α和各种自身抗体用于检测和监测暴发，但性能不同并且一般是低的(4，7-11)。在最近几年，因此已经尝试破译生物标记组，更好地反映SLE与SLE疾病活动性(12-17)。如实例，Li和同事使用30重抗原阵列以描绘试图区分具有更严重疾病活动性的狼疮患者的候选血清自身抗体簇(18)。此外，Bauer和同事使用常规抗体微阵列预先验证血清趋化因子(IP-10、MCP-1和MIP3B)的3重组以得到疾病活动性(16，17)。

最近，高性能重组抗体微米和纳米阵列设置已用于破译与SLE相关的多重血清和尿液生物标记(19，20)(等人，提交；Delfani等人，2016，狼疮(《Lupus》)26(4)：373-387)。在这些项目中，通过靶向主要免疫调节蛋白，作者探索使用免疫系统作为在表示临床免疫蛋白质组的方法中的SLE的特异性和敏感的传感器(21)。结果显示，可以破译反映SLE、SLE表型和SLE疾病活动性的多重候选血清(和尿液)生物标记。

然而，仍然需要识别疾病活动性的生物标记和生物标记特征，以便快速识别主动(暴发)和被动(缓解/非暴发)疾病状态，以允许快速治疗暴发和在非暴发期间撤消治疗，尽量减少因未治疗活动性疾病和过度治疗(非活动性SLE期间施加治疗)造成的损害。

发明内容

本发明源于使用在暴发和缓解期间收集的SLE样品进行的血清蛋白表达谱的研究。应用再优化的重组抗体微阵列平台，其显示改进的性能并且靶向较大集合的免疫调节蛋白(19)(Delfani等人，2016，同上)。结果展示可以从粗血清样品中破译反映疾病活动性的浓缩、高性能血清生物标记特征。

因此，本发明第一方面提供一种用于确定受试者中系统性红斑狼疮相关疾病状态的方法，所述方法测量选自表A中所定义的组的一种或多种生物标记的测试样品的存在和/或量，其中选自表A中所定义的组的一种或多种生物标记的一种多种生物标记的存在和/或量指示系统性红斑狼疮相关疾病状态。

替代性地或另外，所述方法包含以下步骤或由以下步骤组成：

a)提供待测试样品；和

b)测量选自表A中所定义的组的一种或多种生物标记在测试样品中的存在和/或量；

其中选自表A中所定义的组的所述一种或多种生物标记在所述测试样品中的存在和/或量指示所述受试者中的所述系统性红斑狼疮相关疾病状态。