[发明专利]肿瘤内静脉形成促进剂

说明书

本发明提供：以磷脂酰胆碱为有效成分的、具有促进肿瘤血管的静脉化的作用的静脉形成促进剂、具有扩张肿瘤血管直径的作用的血管直径扩张剂、具有不借助溶血磷脂受体而使肿瘤血管连接的作用的血管连接促进剂、具有不借助溶血磷脂受体而促进白细胞向肿瘤区域整体浸润的作用的白细胞浸润促进剂及肿瘤免疫活化剂。

技术领域

本发明涉及以磷脂酰胆碱为有效成分的静脉形成促进剂、血管直径扩张剂、血管连接促进剂、白细胞浸润促进剂及肿瘤免疫活化剂。

背景技术

正常组织的血管形成始于通过脉管形成的过程来构建循环网络。该脉管形成的过程包括：血管内皮细胞的产生、基于内皮细胞的管腔形成、通过壁细胞覆盖内皮细胞而实现的血管的成熟化。现有血管形成后的由于发生炎症、低氧而引起的新的血管形成受到血管新生(出芽性血管形成)过程的诱导。肿瘤内形成的血管也受到后者血管新生过程的诱导。氧、养分向肿瘤细胞的供给通过诱导肿瘤中的血管形成而成为可能。因此正在进行通过抑制肿瘤的血管新生来抑制肿瘤增大的治疗方法的开发。

1971年发现，由肿瘤分泌的因子会由现有的血管向肿瘤内诱导血管(非专利文献1)。该因子已被鉴定为血管内皮生长因子(VEGF；vascular endothelial growth factor)。VEGF活化血管内皮细胞中表达的VEGF受体(VEGFR1、2、3)，特别是活化VEGFR2，与血管内皮细胞的增殖、管腔形成有关。关于VEGF，首先开发了中和抗体并很快地在临床中作为血管新生抑制剂使用(非专利文献2)。但是，已经明确VEGF中和抗体在单独使用时并不发挥抗肿瘤效果。此外，已经明确其后开发的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂在单独使用时也不发挥抗肿瘤效果。而另一方面，在临床上已经明确了这样的血管新生抑制剂和抗癌剂并用则发挥比抗癌剂单独时更优良的效果。通过基础医学方法对血管新生抑制剂和抗癌剂的并用所产生的治疗效果进行分析，提示了：该并用效果是由于血管新生抑制剂使肿瘤内血管的一部分正常化，结果使抗癌剂向肿瘤内的递送得到改善(非专利文献3)。

正常血管的管腔通过血管内皮细胞和壁细胞的粘附而在结构上稳定化。血管内皮细胞间通过VE-钙粘蛋白、密封蛋白5、整联蛋白、间隙连接蛋白等各种粘附因子而紧密粘附，以不使物质、细胞轻易从血管内漏出到血管外的方式受到控制。在正常血管的内皮细胞与壁细胞之间形成有粘附带，正常血管借助内皮细胞与壁细胞之间的分子交换来控制血管通透性。另外，对于正常血管而言，通常左侧和右侧的血管显示出平行的走行性。另一方面，在肿瘤的血管中观察到各种异常。具体而言，肿瘤内血管的通透性亢进，具有曲折、扩张、无序的血管分支，一部分呈囊状。在肿瘤内血管中，血管内皮细胞本身也呈异常形态。另外，内衬的壁细胞在肿瘤中心部非常稀疏，与内皮细胞的粘附也弱，壁细胞内衬在多个区域中是缺损的。这些异常大多是由于肿瘤内的VEGF分泌过度而引起的。

VEGF是血管内皮细胞的强力增殖因子，并且抑制血管内皮细胞彼此的粘附而使血管通透性亢进。当该状态持续时，在肿瘤深处，血清成分、成纤维细胞集积，肿瘤深处的间质压变得非常高。其结果是，血管内压与肿瘤深处的组织压的差异消失，药剂等无法从血管内被递送到组织内。进而，淋巴细胞等免疫细胞的肿瘤内流入也受到抑制。当免疫细胞的肿瘤内流入受到抑制时，不能对癌细胞诱导细胞死亡。当阻断来自VEGF的细胞内信号时，血管内皮细胞彼此的粘附得以恢复，血管通透性的亢进状态正常化。其结果是，血管内压高于肿瘤深处的组织压，抗癌剂、免疫细胞能够从血管内被递送到组织。认为正是因此血管新生抑制剂与抗癌剂的并用发挥比抗癌剂单独使用时更优良的效果。另外，由于免疫细胞的流入得到改善，从而还存在不使用抗癌剂也能诱导癌缩小的可能性。