[发明专利]微小RNA-143衍生物

说明书

本发明的目的在于提供以下可用作核酸药物的新型miR‑143衍生物。一种微小RNA‑143衍生物，其第一链是由以下序列组成的寡核苷酸：由SEQ ID NO:3所示的序列，或者在由SEQ ID NO:3所示的序列中置换、缺失、插入或添加1个或2个碱基而形成的序列，并且可以没有3’末端修饰而有5’末端修饰；第二链是由以下序列组成的寡核苷酸：由SEQ ID NO:4所示的序列，或者在由SEQ ID NO:4所示的序列中置换、缺失或插入1个或2个碱基而形成的序列，并且有3’末端修饰且可以有5’末端修饰；或者，第二链是由以下序列组成的寡核苷酸：由SEQ ID NO:5所示的序列，或者在由SEQ ID NO:5所示的序列中置换或插入1个或2个碱基而形成的序列，并且可以没有3’末端修饰而有5’末端修饰；其中，3’末端修饰是可以含有核苷衍生物和/或修饰的核苷间键的1mer～5mer寡核苷酸衍生物或苯吡啶衍生物，5’末端修饰是磷酸酯部分或由式：＝CQ₁‑P(＝O)(OH)₂表示的基团(式中，Q₁为氢、卤素、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基，或者取代或非取代的烷氧基)。

技术领域

本发明涉及一种新型微小RNA-143(以下也称作“miR-143”)衍生物。此外，也涉及一种含有该miR-143衍生物的药物组合物。另外，本发明还涉及同时使用该miR-143衍生物和EGFR抑制剂。

背景技术

微小RNA(以下也称作“miRNA”)是在基因组上所编码的内源性约20～25个碱基的非编码(non-coding)RNA。miRNA是从基因组DNA上的miRNA基因首先转录为约几百至几千个碱基长度的初级转录物(Primary miRNA、Pri-miRNA)，然后被加工为具有大约60～110个碱基左右的发夹结构的miRNA前体(pre-miRNA，precusor miRNA)。随后，该miRNA前体从细胞核向细胞质内移动，经剪接而成为20～25个碱基左右的双链miRNA。双链miRNA进入到被称为RISC的蛋白中，成为单链miRNA(前导链，反义链)，更加不稳定的单链(过客链，有义链)则被降解。单链miRNA通过与具有部分互补的碱基序列的目的基因的mRNA结合，起到抑制目的基因翻译的作用。

已知在人和小鼠等中有1000种以上的miRNA，表明它们分别调控多个目的基因的表达，参与细胞的增殖和分化等各种生命现象，与癌症、心血管疾病、神经变性疾病、精神疾病、慢性炎症疾病等的发病和进展有关。其中，很多研究者指出miRNA与癌细胞增殖的关系密切，作为核酸药物的研究和开发正在开展中。

miR-143也是表明与癌症有关的miRNA中的一种。非专利文献1记载了miR-143抑制结肠癌细胞(DLD-1、SW480)增殖(参考图3)。此外，专利文献1、非专利文献2和3记载了miR-143的4处错配序列中至少匹配有义链的1～3处，用苯吡啶衍生物(BP)修饰有义链和反义链的3’末端的修饰物与天然miR-143相比，具有优异的癌细胞增殖抑制作用。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO 2010/032704号

非专利文献

非专利文献1：Oncology Report,16,845-850(2006)

非专利文献2：Cancer Gene Therapy,17,398-408,(2010)

非专利文献3：Cancer Letters,307,211-220(2011)

发明内容

发明所要解决的问题

本发明的目的在于提供一种可用作核酸药物的新型miR-143衍生物。

解决问题的技术方案