[发明专利]血管钙化的治疗

说明书

本发明涉及聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)抑制剂和/或四环素在治疗、预防或改善中膜性血管钙化或内膜性动脉粥样硬化钙化中的用途，并且涉及包括PARP抑制剂或四环素的药物组合物。

技术领域

本发明涉及血管钙化，并且具体涉及用于治疗与过度和/或不当的血管钙化相关的疾病的化合物。本发明尤其涉及治疗中膜性血管钙化或内膜性动脉粥样硬化钙化。本发明涉及治疗过度和/或不当(即中膜性(medial))血管钙化的药物组合物和方法。

背景技术

血管钙化与一系列疾病有关，并且可以大致分为三种不同的类型，即(1)内膜性(intimal)动脉粥样硬化钙化，其为内膜性的钙化，并且包括动脉粥样硬化和相关的炎症；(2)瓣膜钙化主动脉瓣狭窄，其为主动脉瓣的钙化；和(3)动脉中膜性钙化，其为中膜的钙化，见Demer和Tintut“Vascular Calcification”，Circulation，2008；117，2938-2948。

中膜是动脉或静脉的中间层，并且由平滑肌细胞和弹性组织组成。如图28A所示，动脉粥样硬化钙化是偏心的并且导致管腔变形。管腔的变形是由脂蛋白沉积3引起的，由于负载有胆固醇的白细胞(泡沫细胞)，被纤维内膜性帽4覆盖。钙化1发生在整个动脉粥样硬化病变中，包括在帽4中，并且局灶性弹性蛋白溶解2发生在与脂蛋白沉积3相邻的中膜中。血管硬化是由动脉粥样硬化钙化引起的。

相反，如图28B所示，中膜性钙化是同心的。因此，钙化1和弹性蛋白分解在整个中膜中发生。血管硬化也是由中膜性钙化引起的。

在分子水平上，钙化是矿物颗粒形成和结合到细胞外基质中。过去20年的工作证实，血管钙化是一种细胞介导的过程，与发育性骨/软骨形成相似。钙化导致基质变硬，这对骨骼是必需的，但对血管组织的机械性质具有不利影响。

门克伯格氏动脉硬化(arteriosclerosis)，也称为中膜性钙化硬化，是最常见的中膜性钙化种类。此外，钙性尿毒症性小动脉病(CUA)，也称为钙化防御，是一种严重的病态和危及生命的中膜性血管钙化形式，其导致皮肤坏死和脂膜炎。

由血管钙化引起的主动脉和动脉弹性减小会损害心血管血流动力学。这可导致高血压、主动脉瓣狭窄、心脏肥大、心肌和下肢缺血以及充血性心力衰竭。尤其，血管钙化是心血管疾病的主要危险因素。

血管钙化通常还与I型糖尿病、II型糖尿病、慢性肾病、衰老、甲状旁腺功能亢进(hyperpathyreoidism)、维生素D病症、维生素K缺乏、骨质疏松症、川崎病、CD73缺乏引起的动脉钙化(ACDC)、婴儿全身性动脉钙化(GACI)、特发性基底神经节钙化(IBGC)、弹性假黄色瘤(PXE)、类风湿性关节炎、辛-梅二氏综合征(Singleton-Merten dysplasia)、β-地中海贫血和华法林使用有关。

因此，需要可用于治疗、预防或改善与过度和/或不当的血管钙化，和尤其中膜性血管钙化或内膜性动脉粥样硬化钙化相关的疾病的化合物。

如实施例中所述，发明人已经证明，一系列用作聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)抑制剂和四环素类抗生素的化合物可用于减少中膜性血管钙化。

发明内容

因此，根据本发明的第一方面，提供了聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)抑制剂和/或四环素，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗、预防或改善中膜性血管钙化或内膜性动脉粥样硬化钙化。

根据本发明的第二方面，提供了治疗、预防或改善受试者的中膜性血管钙化或内膜性动脉粥样硬化钙化的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)抑制剂和/或四环素，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。