[发明专利]一种卤代化合物及其轴手性异构体

说明书

一种卤代化合物及其轴手性异构体，及其在制备与治疗尿酸水平异常密切相关病症的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种卤代化合物及其轴手性异构体，及其在制备与尿酸水平异常密切相关病症的药物中的应用。

背景技术

尿酸是人和动物体内嘌呤类化合物代谢的产物。由于人体内缺乏将尿酸继续氧化降解成水溶性更好的尿囊素的尿酸酶，所以尿酸在人体内将作为嘌呤代谢的最终产物通过肠道和肾脏排出体外，其中肾脏排泄是人体内尿酸排泄的主要途径。对正常人而言，人体内正常的尿酸浓度范围的上限是：男性400umol/L(6.8mg/dL)，女性360umol/L(6mg/dL)。人体内尿酸水平异常往往是由于尿酸生成的增加或者尿酸排泄的减少，通常有尿酸生成增多型，尿酸排泄减少型以及混合型三种。与尿酸水平异常密切相关的病症有高尿酸血症，痛风性关节炎(也简称痛风)，肾结石，尿路结石，高血压等。

高尿酸血症是指人体内嘌呤的物质的新陈代谢发生紊乱，致使人体尿酸的合成增加或排出减少，血液中尿酸水平异常高的病症。当尿酸在人体血液中浓度超过7mg/dL时，尿酸会以单钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，导致身体免疫系统过度反应(敏感)而造成痛苦，这种症状称为痛风性关节炎。急性痛风一般发作部位为大拇趾关节，踝关节，膝关节等关节末端，发作部位出现红、肿、热、剧烈疼痛，一般多在子夜发作，可使人从睡眠中惊醒。高尿酸血症是痛风性关节炎的病理基础，使用药物降低血内尿酸浓度是预防痛风性关节炎的常用方法之一。

近年来，随着人们生活习惯的改变，高尿酸血症和痛风疾病的发作呈现逐年上升态势。在欧美，流行病学研究表明痛风性关节炎的发病人数占总人口的1-2％，是成年男性最主要的关节炎类型。彭博社预估在2021年将有1770万痛风患者。在中国，调查显示在20至74年龄段人口中，25.3％人口血尿酸含量偏高，0.36％人口患有痛风疾病。目前，临床治疗药物主要包括1)抑制尿酸生成类药物，比如黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇和非布索坦；2)促尿酸排泄类药物，比如丙磺舒和苯溴马隆；3)炎症抑制剂，比如秋水仙碱等。这些药物在治疗上都有一定的缺陷，疗效差，副作用大，花费大是其临床应用的一些主要瓶颈。据报道，40％-70％患者在接受标准流程治疗后，血尿酸的含量没有达到预期治疗目标(6mg/dL)。

URAT1是一个重要的肾脏阴离子转运体，位于肾小管的上皮细胞刷状缘膜上，特异性地从肾小管中转运尿酸到上皮细胞，是尿酸在肾小管中重吸收的主要动力。因此，如果能显著抑制尿酸盐转运体URAT1，将会增加体内尿酸的排泄，从而降低血尿酸水平，降低痛风发作的可能性。

2015年12月，美国FDA批准了阿斯利康第一个靶向性URAT1抑制剂Lesinurad，如下式，并批准了其200mg/天剂量与黄嘌呤氧化酶抑制剂XOI(如Febuxostat等)联用用于高尿酸血症和痛风性关节炎的治疗，但是联合用药与黄嘌呤氧化酶抑制剂单独用药对比，其附加效应并不十分显著。同时，Lesinurad 400mg/天剂量未获批准，原因在于高剂量下观察到的显著增加的毒副作用(肾相关的不良事件发生率特别是肾结石的发病率较高)，尽管高剂量下联合用药展现出较高的附加效应。因此，FDA要求Lesinurad标签加注黑框警告，警示医务人员Lesinurad引起急性肾衰竭的风险，特别是在不与XOI联用的情况下更常见，如果超批准剂量使用Lesinurad，引起肾衰竭的风险更高。同时，FDA要求Lesinurad上市后，阿斯利康继续进行对肾脏和心血管安全性的考察。对于一个代谢类疾病的长期用药，药物的安全问题就显得特别重要。因此，开发一种安全的降血尿酸药物成为该领域的强烈需求。

阿斯利康在披露的新药申报报告中详细报道了化合物Lesinurad在体外多种属动物肝微粒体和肝细胞代谢产物鉴定实验的结果。数据表明：Lesinurad在猴和人肝细胞中代谢时显著地被检测到了M3和M4两个主要代谢产物，但是在狗和大鼠肝细胞中上未能检测到M3和M4，如下表-1所示。

表-1