[发明专利]用于治疗溶酶体贮积症和以溶酶体功能障碍为特征的病症的组合物和方法

说明书

本发明涉及治疗溶酶体贮积病的组合物和方法以及使用海藻糖的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年4月21日提交的美国临时专利申请62/325,535，2017年3月23日提交的美国临时专利申请62/475,295的权益，其全部公开内容通过引用结合在此。

发明领域

本发明提供了包含蛋白激酶B抑制剂的组合物，其用于治疗溶酶体贮积症和以溶酶体功能障碍为特征的病症。本发明还提供了使用包含海藻糖的组合物治疗溶酶体贮积症和以溶酶体功能障碍为特征的病症和状况的方法，以及使用海藻糖治疗由AKT介导的疾病状况的方法。

背景技术

溶酶体是膜结合的细胞器，它们是动物细胞中降解过程的核心。诸如吞噬作用吸收的微生物、内吞作用的大分子和不需要的细胞器的细胞外物质与溶酶体融合，并分解成它们的基本分子。因此，溶酶体是细胞的回收单元。溶酶体还负责在分泌，质膜修复，细胞信号传导和能量代谢中所起作用的细胞自身稳定。

溶酶体在细胞降解过程中的必不可少的作用使这些细胞器处于几个细胞过程的十字路口，对健康和疾病具有重要意义。60种溶酶体酶，跨膜蛋白或该细胞器的其他成分之一的缺陷可防止靶分子的分解，并导致超过60种不同的人类遗传疾病，这些疾病统称为溶酶体贮积症。如果不是由异常的溶酶体功能引起，以异常的溶酶体功能为特征的大量和多种人类病理状况强调了自噬-溶酶体途径对细胞代谢的至关重要性。在这些疾病以及以溶酶体功能障碍为特征的疾病中，未降解的物质在溶酶体内积累，导致疾病的存在或严重程度，范围从溶酶体贮积症到神经变性疾病，到癌症，到心血管疾病。例如，神经元腊样脂褐质症(NCL)，溶酶体贮积症，也称为Batten病，是一组神经退行性疾病，被认为是最常见的神经遗传性贮积疾病，在一些人群中患病率为1/12,500。对于14种Batten病中的任何一种，目前都没有治愈或批准的治疗方法。

本发明人先前已发现细胞清除途径由称为CLEAR基因网络(协调溶酶体表达和调节)的整合控制系统协调，其主转录调节因子是TFEB。然而，调节TFEB和CLEAR网络的体内途径未被充分理解，使得用于治疗此类疾病的药物开发具有挑战性。例如，目前不存在针对TFEB的治愈或批准的治疗。另外，虽然临床试验正在对这些疾病中的一些疾病进行可能的治疗，但目前还没有针对大多数溶酶体贮积症或许多以溶酶体功能障碍为特征的疾病的批准治疗。

因此，本领域需要基于溶酶体清除率的增强和细胞聚集体的去除来治疗以溶酶体功能障碍为特征的溶酶体贮积症和病症的组合物和方法。

发明内容

一方面，本发明提供了在有需要的对象中治疗溶酶体贮积症和以溶酶体功能障碍为特征的病症的方法。该方法包括给予治疗有效量的包含蛋白激酶B抑制剂的组合物。溶酶体功能障碍病症可以是幼年神经元蜡样质脂褐质沉积症。蛋白激酶B抑制剂可以选自海藻糖和MK-2206。

在一些实施方式中，蛋白激酶B抑制剂是海藻糖。当蛋白激酶B抑制剂是海藻糖时，该组合物可包含由海藻糖构成的单一活性成分，用于抑制蛋白激酶B。当蛋白激酶B抑制剂是海藻糖时，该组合物可进一步包含海藻糖酶抑制剂。海藻糖酶抑制剂可以是美格鲁特(miglustat)。美格鲁特可以以约30至约100mg/Kg，约100至约300mg/Kg，或约100至约150mg/Kg的剂量施用。另外，蛋白激酶B抑制剂可以是海藻糖类似物。优选地，海藻糖类似物选自伦茨海藻糖(lentztrehalose)A，伦茨海藻糖B和伦茨海藻糖C。包含海藻糖的组合物可以以每次0.1g/kg至1g/kg海藻糖的给药剂量胃肠外给药，并且可以在不到120分钟内完成给药。当组合物进一步包含美格鲁特时，组合物可以以每次0.1g/kg至1g/kg海藻糖的给药剂量和每次约30至约100mg/Kg，100至约300mg/Kg，或约100至约150mg/Kg美格鲁特的给药剂量胃肠外给药。