[发明专利]丙烯酸类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途

说明书

本发明涉及一种通式(I)所示的丙烯酸类衍生物、其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们作为治疗剂，特别是作为选择性雌激素受体下调剂(SERD)的用途，其中通式(I)中的R¹、R²、R³、R⁴的定义如说明书所述。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种新的丙烯酸类衍生物、其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，它们的制备方法，含有它们的药物组合物，以及它们作为治疗剂、特别是作为雌激素受体拮抗剂或雌激素受体α下调剂的用途。

背景技术

雌激素受体(estrogen receptor，ER)是配体激活的转录调节蛋白，它通过与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应的诱导，内源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已发现ER具有两种亚型雌激素受体α(ERα、ESR1和NR3A)和雌激素受体β(ERβ、ESR2和NR3b)。雌激素受体α和雌激素受体β是甾体激素受体的成员，其为细胞核受体家族中的一员。与细胞核受体的机构很相似，ERα是由6个功能结构域(命名为A-F)组成，为配体激活的转录因子，因为在其与特定的配体结合后，包括内源性雌激素17β雌二醇(E2)，与基因组序列结合成复合物，即雌激素受体应答元件和共调节因子结合，来调节靶向基因的转录。ERα基因位于6q25.1，编码595A蛋白，根据剪切位点和转录转录起始点的不同，而得到不同的亚型。除了DNA结合域(域C)和配体结合域(域E)之外，受体还包含N-端(A/B)域，铰链区(D，其连接C和E域)和碳端(F域)。ERα和ERβ的C和E结构域具有一致性，A/B，D和F域中一致性较低。两种受体都与女性生殖道的调节和生长有关系，同时在中枢神经系统、心脑血管系统和骨代谢中也发挥着重要的作用。雌激素与受体结合可以导致多种细胞的变化，其调节机制可以划分为两种途径：基因组和非基因组途径。ER介导的基因组途径包括雌激素受体二聚体的形成，与雌激素调控基因启动子中的ERE的结合，介导其他调节蛋白向启动子的聚集，最后导致该基因mRNA水平的升高或降低。雌激素介导的非基因组途径中，雌激素能过与存在于或邻近ERs的细胞膜，甚至无ERs的细胞膜的雌激素结合蛋白进行反应。雌激素通过非基因组途径导致的细胞反应，可以使细胞内的钙离子和NO水平增加，以及多种细胞内激酶的激活，包括MAPK、PI3K、PKA和PKC，使nER磷酸化而激活。

约70％的乳腺癌患者中表达ER和/或黄体酮受体，表明此肿瘤细胞的生长为激素依赖性的，其他的肿瘤如卵巢癌和子宫内膜癌的生长也对ERα具有依赖性。对于这些疾病的治疗可以通过各种方式来抑制ER信号传导，包括拮抗配体和ER的结合，拮抗或下调ERα，阻断雌激素的合成等。同时在内分泌肿瘤如肾上腺皮质肿瘤、胰腺癌、前列腺癌和甲状腺癌，消化道系统肿瘤如结肠癌、食管癌、肝癌和胰腺癌，以及肺癌中都表达ERα和ERβ。虽然上述的治疗方法在ER阳性的肿瘤患者中起了一定的作用，但也会产生耐药性，最近报道，ESR1的突变可能是转移性ER阳性的乳腺癌患者产生耐药性的原因之一(Toy et al.,Nat.Genetic2013,45:1439-1445；Li,S.et al Cell Rep.4,1116-1130(2013))。然而论述的可能的耐药性机制中，肿瘤的生长存在ER依赖性活性，因此通过选择性下调ERα的机制提供了一种较好的方法来阻滞ERα活性介导早期的、转移性和耐药性的癌症。

目前已经公开了多个可作为选择性雌激素受体下调剂(selective estrogenreceptor downregulator(degrader)，SERD)的药物，其中包括基因特克公司的GDC-0810和GDC-0927分别处于临床II期和临床I期；阿斯利康公司的AZD-9496，处于临床I期，同时也公开了一系列的SERD的专利申请，包括WO2011156518、WO2012037410、WO2015082990等。但是，现有技术中的雌激素受体下调剂仍不够令人满意，为了获得更好的效果和避免耐药机制，仍有必要研究和开发新的雌激素受体α下调剂。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种与现有技术结构不同的，具有雌激素受体拮抗作用的丙烯酸类衍生物。