[发明专利]甲状腺β-激动剂的应用

权利要求书

1.一种用于治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良的方法，所述方法包括向受试者施用式I的甲状腺激素受体β激动剂

其中：

G选自由-O-、-S(O)_a-、-CH₂-、-CF₂-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C₁-C₄烷基)-组成的组；

a是从0至2的整数；

T选自由-(CR^a₂)_m-、-CH＝CH-、-O(CR^b₂)(CR^a₂)_p-、-S(CR^b₂)(CR^a₂)_p-、-N(R^b)(CR^b₂)(CR^a₂)_p-、-N(R^b)C(O)(CR^a₂)_p-、-(CR^a₂)_pCH(NR^c₂)-、-C(O)(CR^a₂)_n-、-(CR^a₂)_nC(O)-、-(CR^a₂)C(O)(CR^a₂)-和-C(O)NH(CR^b₂)-组成的组；

m＝0-3；

n＝0-2；

p＝0-1；

每个R^a独立地选自由氢、可选地被取代的-C₁-C₄烷基、卤素、-OH、可选地被取代的-O-C₁-C₄烷基、-OCF₃、可选地被取代的-S-C₁-C₄烷基、-NR^c₂、可选地被取代的-C₂-C₄烯基和可选地被取代的-C₂-C₄炔基组成的组；

每个R^b独立地选自由氢、可选地被取代的-C₁-C₄烷基、可选地被取代的-C₂-C₄烯基和可选地被取代的-C₂-C₄炔基组成的组；

每个R^c独立地选自由氢、可选地被取代的-C₁-C₄烷基、可选地被取代的-C₂-C₄烯基、可选地被取代的-C₂-C₄炔基和可选地被取代的-C(O)-C₁-C₄烷基组成的组；

R¹和R²各自独立地选自由卤素、可选地被取代的-C₁-C₄烷基、可选地被取代的-S-C₁-C₃烷基、可选地被取代的-C₂-C₄烯基、可选地被取代的-C₂-C₄炔基、-CF₃、-OCF₃、可选地被取代的-O-C₁-C₃烷基和氰基组成的组；

R³和R⁴各自独立地选自由氢、卤素、-CF₃、-OCF₃、氰基、可选地被取代的-C₁-C₁₂烷基、可选地被取代的-C₂-C₁₂烯基、可选地被取代的-C₂-C₁₂炔基、可选地被取代的-(CR^a₂)_m芳基、可选地被取代的(CR^a₂)_m环烷基、可选地被取代的(CR^a₂)_m杂环烷基、-OR^d、-SR^d、-S(O)_1-2R^e、-S(O)₂NR^fR^g、-C(O)NR^fR^g、-C(O)OR^h、-C(O)R^e、-N(R^b)C(O)R^e、-N(R^b)C(O)NR^fR^g、-N(R^b)S(O)₂R^e、-N(R^b)S(O)₂NR^fR^g和-NR^fR^g组成的组；

每个R^d选自由可选地被取代的-C₁-C₁₂烷基、可选地被取代的-C₂-C₁₂烯基、可选地被取代的-C₂-C₁₂炔基、可选地被取代的-(CR^b₂)_n芳基、可选地被取代的-(CR^b₂)_n环烷基、可选地被取代的-(CR^b₂)_n杂环烷基和-C(O)NR^fR^g组成的组；

每个R^e选自由可选地被取代的-C₁-C₁₂烷基、可选地被取代的-C₂-C₁₂烯基、可选地被取代的-C₂-C₁₂炔基、可选地被取代的-(CR^a₂)_n芳基、可选地被取代的-(CR^a₂)_n环烷基和可选地被取代的-(CR^a₂)_n杂环烷基组成的组；

R^f和R^g各自独立地选自由氢、可选地被取代的-C₁-C₁₂烷基、可选地被取代的-C₂-C₁₂烯基、可选地被取代的-C₂-C₁₂炔基、可选地被取代的-(CR^b₂)_n芳基、可选地被取代的-(CR^b₂)_n环烷基和可选地被取代的-(CR^b₂)_n杂环烷基组成的组，或R^f和R^g可以合在一起形成可选地被取代的杂环，所述可选地被取代的杂环可以含有选自O、NR^b和S的组的第二杂基，其中任意多达四个的取代基选自由可选地被取代的-C₁-C₄烷基、-OR^b、桥氧基、氰基、-CF₃、可选地被取代的苯基和-C(O)OR^h组成的组；

每个R^h是可选地被取代的-C₁-C₁₂烷基、可选地被取代的-C₂-C₁₂烯基、可选地被取代的-C₂-C₁₂炔基、可选地被取代的-(CR^b₂)_n芳基、可选地被取代的-(CR^b₂)_n环烷基和可选地被取代的-(CR^b₂)_n杂环烷基；

R⁵选自由-OH、可选地被取代的-OC₁-C₆烷基、-OC(O)R^e、-F、-NHC(O)R^e、-NHS(O)_1-2R^e、-NHC(S)NH(R^h)和-NHC(O)NH(R^h)组成的组；

X是P(O)YR¹¹Y’R¹¹；

Y和Y’各自独立地选自由-O-和-NR^v-组成的组；

当Y和Y’是-NR^v-时，则连接至-NR^v-的R¹¹独立地选自由-H、-[C(R^z)₂]_q-COOR^y、-C(R^x)₂COOR^y、-[C(R^z)₂]_q-C(O)SR^y和-环亚烷基-COOR^y组成的组；

当Y和Y’是-O-时，连接至-O-的R¹¹独立地选自由-H、烷基、可选地被取代的芳基、可选地被取代的杂环烷基、可选地被取代的CH₂-杂环烷基(其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、可选地被取代的-烷基芳基、-C(R^z)₂OC(O)NR^z₂、-NR^z-C(O)-R^y、-C(R^z)₂-OC(O)R^y、-C(R^z)₂-O-C(O)OR^y、-C(R^z)₂OC(O)SR^y、-烷基-S-C(O)R^y、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基组成的组；或

R¹¹和R¹¹合在一起是-烷基-S-S-烷基-以形成环状基团，或R¹¹与R¹¹合在一起是基团：

其中：

V、W和W’独立地选自由氢、可选地被取代的烷基、可选地被取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、可选地被取代的1-烯基和可选地被取代的1-炔基组成的组；

或V和Z经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团含有5-7个原子，其中0-1个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，所述环状基团被羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、或芳氧基羰基氧基取代，所述羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、或芳氧基羰基氧基被连接至碳原子，所述碳原子距离连接至磷的两个Y基团三个原子；或

V和Z经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，所述环状基团在连接至所述磷的Y的β位和γ位处与芳基基团稠合；

V和W经由附加的3个碳原子连接在一起以形成可选地被取代的环状基团，所述环状基团含有6个碳原子并且被一个取代基取代，所述取代基选自由羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基和芳氧基羰基氧基组成的组，所述取代基连接至所述碳原子中的一个，所述碳原子距离连接至所述磷的Y三个原子；

Z和W经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基、或被取代的杂芳基；

W和W’经由附加的2-5个原子连接在一起以形成环状基团，其中0-2个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基、或被取代的杂芳基；

Z选自由-CHR^zOH、-CHR^zOC(O)R^y、-CHR^zOC(S)R^y、-CHR^zOC(S)OR^y、-CHR^zOC(O)SR^y、-CHR^zOCO₂R^y、-OR^z、-SR^z、-CHR^zN₃、-CH₂芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR^z₂)OH、-CH(C≡CR^z)OH、-R^z、-NR^z₂、-OCOR^y、-OCO₂R^y、-SCOR^y、-SCO₂R^y、-NHCOR^z、-NHCO₂R^y、-CH₂NH芳基、-(CH₂)_q-OR^z和-(CH₂)_q-SR^z组成的组；

p是整数2或3；

条件是：

a)V、Z、W、W’不全部是-H；并且

b)当Z是-R^z时，则V、W和W’中的至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基；

每个R^z选自由R^y和-H组成的组；

每个R^y选自由烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基组成的组；

每个R^x独立地选自由-H和烷基组成的组，或R^x和R^x合在一起形成环状烷基基团；

每个R^v选自由-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基组成的组；

以及所述式I的甲状腺激素受体β激动剂的药学上可接受的盐和前体药物、以及所述前体药物的药学上可接受的盐。

当G是-O-、T是-CH₂-、R¹和R²是溴、R³是异丙基、R⁴是氢、并且R⁵是-OH时，则X不是P(O)(OH)₂或P(O)(OCH₂CH₃)₂；

或所述式I的甲状腺激素受体β激动剂的盐、酯、或前体药物。