[发明专利]基于脂核苷酸的ARDS治疗

说明书

因此，公开了用于治疗ARDS的组合物和方法。特别地，公开了用于治疗ARDS的组合物，包括在药学上可接受的载体中的一种、两种或更多种二磷酸胞苷(CDP)共轭的前体，其选自由CDP‑胆碱、CDP‑乙醇胺和CDP‑甘油二酯(CDP‑DAG)组成的组。

相关申请数据

本申请要求2016年6月27日提交的美国临时申请62/355,096号的权益，该申请通过引用整体并入本文。

背景技术

急性呼吸窘迫综合症(ARDS，也称为急性肺损伤或急性低氧性呼吸衰竭)是一种临床综合症，其特征在于严重受损的肺泡气体交换的急性发作。ARDS可由直接肺损伤(感染、有毒气体吸入等)或创伤、脓毒症或其他身体损伤的间接结果引起。在美国，每年发生大约200，000宗人类ARDS个案。ARDS也可以在其他动物身上发展。一旦发展了ARDS，唯一的治疗选择是ICU中的非针对性支持性管理。目前，大约40％的任何形式ARDS的人类患者死亡，并且更多人类患者患有严重的肺功能缺陷，降低了生活质量。

流感是美国每年人类死亡率的第八大原因，每年约有200，000宗住院治疗个案和超过30，000宗死亡个案。流感也具有显著的大流行潜力。例如，1918年的“西班牙流感”大流行导致全世界超过5000万人死亡。流感还具有用于生物战和生物恐怖主义的潜力。大约20％的重症流感患者发展ARDS，这与预后不良有关。非常需要能够预防、延迟或控制严重流感发展为ARDS的新疗法：对于其他起因的ARDS也是如此。

主要由磷脂组成的肺表面活性剂对正常肺功能非常重要，并且由肺泡II型(ATII)细胞合成。磷脂对于细胞和细胞器代谢和功能的很多其他方面也是至关重要的。来自ARDS患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)的磷脂含量通常较低，尽管尚未确定这个作用的潜在机制。将人工表面活性剂(例如Survanta)直接施用到肺中对于治疗人类的新生儿呼吸窘迫综合症(新生儿RDS)非常有效。然而，在人类ARDS患者中进行表面活性剂替代疗法的近期试验尚无定论或未显示出益处。

发明内容

本文显示，流感诱导的ARDS的发展由ATII细胞中磷脂和用于合成磷脂的二磷酸胞苷(CDP)共轭的(conjugated)脂核苷酸(liponucleotide)前体的水平降低所致。这伴随着降低的BALF表面活性剂磷脂含量。所公开的数据表明，流感感染导致ATII细胞减少合成用于合成磷脂的CDP共轭的脂核苷酸前体。这可能由于所述细胞中的流感病毒感染和/或复制而直接发生，或者由于目前已知或将来发现的宿主因子的作用而间接发生，所述宿主因子在其他细胞中响应于作用于所述细胞的病毒感染而被诱导。因此，如本文所公开，在发生损伤或疾病发作之前或之后补充脂核苷酸CDP-胆碱、CDP-乙醇胺、CDP-甘油二酯(CDP-DAG)或其任何组合可以绕过由脂核苷酸合成减少引起的磷脂合成中的阻断(block)，从而改善易受损伤的细胞中的ATII细胞脂核苷酸合成，所述损伤导致所述细胞的正常磷脂产生被延迟和/或完全抑制。这种补充可以导致ATII细胞和表面活性剂磷脂水平上升，从而促进改善的ATII细胞和肺功能。这将预防或延迟流感感染受试者中ARDS的发展，或将降低当前的ARDS的严重性，从而提高流感存活率，并降低与ARDS和机械通气相关的长期临床后遗症的发生率和严重性。这些包括但不限于肺功能降低、肺纤维化、抑郁、创伤后应激障碍和本领域技术人员已知的其他疾病。由于本文描述了由其他损伤引起的ARDS的BALF表面活性剂水平的类似下降，所以这种疗法可以在各种递送模式具有普遍的患者结果益处和对ARDS具有广泛适用性。