[发明专利]包括依伐卡托和鲁玛卡托及其盐和衍生物的复合制剂的药物联合组合物、其制备方法及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及一种具有可控的颗粒尺寸、增加的表观溶解度和增加的溶出度的稳定的复合物，其包括作为活性化合物的依伐卡托和鲁玛卡托、其盐、或其衍生物，该复合物用于囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)介导的疾病的治疗。更具体地，包括本发明的复合物的该药物组合物具有瞬时再分散性、增加的表观溶解度和渗透率、没有可观察到的食物效应、提供了精确剂量和易于给药以溶液形式的重构复合物的机会。本发明还涉及配制和制造根据本发明的复合物的方法、含有它的药物组合物、其用途和使用该复合物及其组合物的治疗方法。

技术领域

本发明涉及一种包括具有可控的粒径、增加的表观溶解度和增加的溶出度的稳定的复合物的药物组合物，其包括作为活性化合物的依伐卡托(Ivacaftor)和鲁玛卡托(Lumacaftor)、其盐或其衍生物，该复合物用于囊性纤维化跨膜传导调节因子(cysticfibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)介导的疾病的治疗。更具体地，包括本发明的复合物的该药物组合物具有瞬时再分散性、增加的表观溶解度和渗透率，没有可观察到的食物效应，提供了精准剂量和易于给药以溶液形式的重构复合物的机会。本发明还涉及配制和制造根据本发明的复合物、含有该复合物的药物组合物的方法，其用途和使用该复合物及其组合物的治疗方法。

背景技术

片剂中的活性成分为依伐卡托，其具有以下化学名称：N-(2,4-二叔丁基-5-羟基苯基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酰胺。其分子式为C₂₄H₂₈N₂O₃，且其分子量为392.49。依伐卡托具有以下结构式：

依伐卡托是一种几乎不溶于水(＜0.05mg/mL)白色至灰白色的粉末，。由于较差的水溶解性，需要广泛的配方尝试并产生适于口服给药的喷雾干燥的依伐卡托分散体。含有该喷雾干燥的依伐卡托分散体的可作为浅蓝色胶囊状的、用于口服给药的薄膜包衣片剂，其含有150mg的依伐卡托。每个片剂含有非活性成分：胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hypromellose acetate succinate)、乳糖一水合物(lactose monohydrate)、硬脂酸镁、微晶纤维素和十二烷基硫酸钠。该片剂薄膜包衣含有巴西棕榈蜡、FD&C蓝#2、聚乙二醇3350、聚乙烯醇、滑石和二氧化钛。印刷油墨含有氢氧化铵、氧化铁黑、丙二醇和虫胶。

依伐卡托是囊性纤维跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白的增强剂。CFTR蛋白是存在于多个器官中的上皮细胞的表面的氯离子通道。依伐卡托通过加强CFTR蛋白的通道开启概率(或门控(gating))来促进增加的氯化物运输。

在对处于进食状态的健康志愿者的单次150mg剂量的口服给药后，血浆浓度峰值(t_max)在大约4小时时出现，且药时曲线下面积(AUC)和C_max的平均值(±SD)分别为10,600(5260)ng×hr/mL和768(233)ng/mL。在每12小时给药后，在第3至5天达到依伐卡托的稳态血浆浓度，具有范围在2.2至2.9的累计比。

当与含脂肪的食物一起服用时，依伐卡托的暴露量(exposure)增加约2至4倍。因此，应与含脂肪的食物一起服用。含脂肪的食物的示例包括鸡蛋、黄油、花生酱、和奶酪披萨。在进食状态下，中值(范围)t_max为约4.0(3.0、6.0)小时。

在进食状态下的单次剂量275mg的后，依伐卡托的平均表观分布容积(Vz/F)对健康受试者和囊性纤维化(CF)患者是相似的。在进食状态下，对健康志愿者的每12小时150mg口服给药7天后，表观分布容积的平均值(±SD)为353(122)L。