[发明专利]鲁玛卡托及其盐和衍生物的复合物、其制备方法以及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及一种药学可接受复合物制剂，该复合物制剂包括以下的复合物：鲁玛卡托、或者其盐或衍生物，和络合剂，以及药学可接受赋形剂；其制备方法和含有它们的药物组合物。本发明的复合物制剂在预期提供完全吸收和食物效应的消除的禁食和进食状态模拟中具有改进的溶出性和渗透率。

技术领域

本发明涉及一种具有可控的粒径、增加的表观溶解度和增加的溶出度(dissolution rate)的稳定的复合物，其包括作为活性化合物的鲁玛卡托(Lumacaftor)、或者其盐、或其衍生物，该复合物用于囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosistransmembrane conductance regulator,CFTR)介导的疾病的治疗。更具体地，本发明的复合物具有瞬时的再分散性、在禁食和进食状态模拟中的增加的表观溶解度和渗透率，该禁食和进食状态模拟预期将提供完全吸收并消除食物效应。本发明还涉及配制和制造根据本发明的复合物的方法、含有它的药物组合物、其用途和使用该复合物及其组合物的治疗方法。

背景技术

鲁玛卡托是片剂中的一种活性成分，其具有如下化学名称：3-[6-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3-甲基吡啶-2-基]苯甲酸。鲁玛卡托的分子式为C₂₄H₁₈F₂N₂O₅。鲁玛卡托的分子量为452.41。结构式为：

鲁玛卡托是一种白色至灰白色的粉末，其几乎不溶于水(0.02mg/mL)。

是一种用于口服的粉红色椭圆形的薄膜包衣片剂，其含有200mg的鲁玛卡托和125mg的依伐卡托(Ivacaftor)。每个片剂含有200mg的鲁玛卡托和125mg的依伐卡托、以及以下非活性成分：微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hypromellose acetate succinate)、硬脂酸镁、聚维酮、和十二烷基硫酸钠。该片剂薄膜包衣含有胭脂红(carmine)、FD&C蓝#1、FD&C蓝#2、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石和二氧化钛。印刷油墨含有氢氧化铵、氧化铁黑、丙二醇和虫胶。

鲁玛卡托改进了F508del-CFTR的构象稳定性，导致了增加的成熟蛋白质向细胞表面的加工和运输(trafficking)。体外研究已经表明：鲁玛卡托直接作用在原代人支气管上皮培养物和携带F508del-CFTR突变的其他细胞系中的CFTR蛋白上，以便增加F508del-CFTR在细胞表面的数量、稳定性和功能，从而导致增加的氯离子迁移。

在鲁玛卡托的多次口服剂量给药后，鲁玛卡托的暴露量(exposure)随每天50mg至每天1000mg的剂量大致成比例地增加。在患有囊性纤维化(CF)的受试者中，鲁玛卡托C_max和AUC也随超过鲁玛卡托每天25mg至每12小时400mg剂量范围的剂量而大致成比例地增加。当与含脂肪的食物一起给药时，鲁玛卡托的暴露量增加约1.6倍至2.0倍。在进食状态下，最大浓度的中值(范围)时间(t_max)约为4.0(2.0、9.0)小时。

当将单剂量的鲁玛卡托和依伐卡托与含脂肪的食物一起给药时，鲁玛卡托暴露量比在禁食状态下给药时大约高出2倍，且依伐卡托暴露量大约高出3倍。

在鲁玛卡托结合依伐卡托的多次口服剂量给药后，鲁玛卡托的暴露量通常与超过以下范围的剂量成比例地增加：每24小时200mg至每12小时400mg。在进食状态下，鲁玛卡托的中值(范围)t_max约为4.0(2.0、9.0)小时。

鲁玛卡托约99％与血浆蛋白结合，主要与白蛋白结合。在进食状态下，对CF患者的每24小时200mg口服给药28天后，表观分布容积的平均值(±SD)为86.0(69.8)L。