[发明专利]使用包含PHY906提取物、黄芩提取物或来自这些提取物的化合物的联合疗法改善抗免疫检查点抑制剂的治疗指数

说明书

本发明提供治疗受试者中的黑素瘤和其他癌症的方法，该方法包括给予需要其的受试者治疗有效量的PHY906或黄芩的草药提取物、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质，以及一种或多种免疫检查点抑制剂。在某些实施方式中，该方法还包括给予选自甘草、芍药和枣中的至少一种草药的至少一种草药提取物、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质。本发明的方法可用于治疗癌症如黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、肝癌、结肠癌、尿路上皮膀胱癌和胰腺癌。在某些实施方式中，给予本发明的草药提取物抵消免疫检查点抑制剂的一种或多种胃肠副作用和/或增加其对抗癌症的治疗指数。

相关申请的交叉引用

本申请要求根据35U.S.C.§119(e)的2016年5月23日提交的美国临时申请号62/340,164的优先权，其以其全部通过引用并入本文。

关于联邦政府资助研究或发展的声明

本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)授予的CA154295-01A1下经政府支持完成的。政府拥有本发明的某些权利。

发明背景

许多肿瘤可以通过上调共抑制途径(也称为免疫检查点)来逃避免疫系统反应。PDL-PD1途径是一种这样的免疫检查点。当细胞毒性T细胞(CD8阳性)接近肿瘤细胞时，它们分泌干扰素-γ(IFNγ)，其上调肿瘤细胞表面上的PD-L1蛋白表达。肿瘤细胞膜上的PD-L1蛋白与T细胞膜上的PD1蛋白之间的相互作用可以使T细胞杀伤作用失活，从而使肿瘤不被T细胞消除。例如，已显示抑制PDL-PD1途径对于抑制非小细胞肺癌、黑素瘤和肾细胞癌中的肿瘤细胞生长是有效的。不幸的是，美国FDA批准的PD1和PD-L1抑制剂(如但不限于派姆单抗(pembrolizumab)纳武单抗(nivolumab)德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)、阿特朱单抗(Atezolizumab)和伊匹单抗(ipilumumab))还已知引起恶心、腹泻、疲劳、结肠炎和呕吐，特别是与抗CTLA4组合时(参见，例如，图4)。

PHY906是一种基于黄芩汤草药混合物的草药混合物提取物，首次在1800年前的中文文献中描述，并已被用于治疗胃肠症状。PHY906由四种草药组成：黄芩(Scutellariabaicalensis)(S)、甘草(Glycyrrhiza uralensis)(G)、芍药(Paeonia lactiflora)(P)和枣(Ziziphus jujuba)(Z)。PHY906目前根据cGMP(现行良好生产规范)制造。在临床试验中，PHY906显示出增强化疗对抗癌症的治疗指数。

因此，本领域对通过抑制PDL-PD1途径治疗肿瘤的新的组合物和方法存在未满足的需求。在某些实施方式中，此类方法应增强PDL-PD1途径抑制剂的治疗指数，并且不损害抗免疫检查点疗法的抗癌活性。本发明满足了这种未满足的需求。

发明概述

本发明包括套组(套装，kit)，其包含一种或多种免疫检查点抑制剂，和选自以下的至少一种草药组合物：(a)黄芩(S)的草药提取物、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；(b)草药提取物PHY906(其包含黄芩(S)、甘草(G)、芍药(P)和枣(Z)的草药提取物)、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；(c)包含S的提取物的草药提取物、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质；和(d)草药提取物(包含S、G、P和Z的组合)、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质。

在本发明的套组的某些实施方式中，(a)或(c)进一步包含草药提取物、其部分或存在于草药提取物或其部分中的任何活性化学物质，所述草药提取物来自选自甘草(G)、芍药(P)和枣(Z)中的至少一种草药。

在某些实施方式中，免疫检查点抑制剂选自抗PD1、抗PD-L1和抗CTLA4。在其他实施方式中，免疫检查点抑制剂选自伊匹单抗(Ipilimumab)、派姆单抗、纳武单抗、德瓦鲁单抗和阿特朱单抗。