[发明专利]用于保护器官免受与移植相关的缺血/再灌注损伤的组合物和方法

说明书

本发明提供了用于保护器官(例如肺)免受与移植相关的损伤的组合物和方法。具体地，本发明涉及用于保护肺免受与移植相关的损伤(例如缺血/再灌注损伤)的开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷(SDG)以及相关分子，所述SDG包括天然SDG、合成SDG(LGM2605)、(S,S)‑SDG、(R,R)‑SDG及其混合物。

技术领域

本发明涉及用于保护器官(例如肺)免受与移植相关的损伤的组合物和方法。具体地，本发明涉及一种用于保护肺免受与移植相关的损伤(例如缺血/再灌注损伤)的开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷(SDG)以及相关分子，所述SDG包括天然SDG、合成SDG(LGM2605)、(S,S)-SDG、(R,R)-SDG及其混合物。

背景技术

肺移植是已建立的外科手术选择，并且意味着用健康的供体肺替换具有晚期慢性疾病的肺，涉及在肺保存和再灌注期间与血流停止相关的缺血发作。来自缺血再灌注(IR)的损伤在临床上称为原发性移植物功能障碍(PGD)，并且是移植手术结果不良的主要原因。炎症和免疫损伤修复响应似乎是驱动IR损伤或PGD的机制。炎症响应的一部分是从受体的循环中募集多形核中性粒细胞(PMN)以及将其粘附和迁移到移植(供体)肺中的形式。似乎从肺血管内皮层发出的信号驱动PMN向血管壁的募集和粘附，但是这些信号的诱导方式和时间尚不清楚。肺缺血(即肺中的流动停止)引起内皮细胞信号级联的激活，其导致产生活性氧物质(ROS)。基于这些观察，一旦可以安全地得出结论，与储存相关的肺缺血导致可能经由ROS诱导炎性部分。

炎症是由许多促炎介质调节的复杂过程，例如损害相关分子模式(DAMP)及其受体(模式识别受体[PRR])。DAMP蛋白高迁移率族蛋白1(HMGB1)的增加及其PRR(用于晚期糖基化终产物(RAGE)的受体)的表达增加在炎症的发病和扩增中是关键的，并且已经涉及许多炎症病理学，包括IR和内毒素血症。该HMGB1-RAGE轴是细胞用于通过激活炎性小体引发炎症级联的协调响应的一部分。炎性小体(响应于感染或组织损害而形成的多聚体蛋白复合物)提供了整个器官的炎症状态的集成快照。炎症小体在炎症扩增中起关键作用，因为它们引发细胞因子和趋化因子的产生，进而增加粘附分子的表达，导致PMN和其它免疫细胞进一步粘附于内皮。

因此，存在用于保护供体器官(例如肺)免受与移植相关的损伤的方法和组合物的需要。

发明内容

在一个方面，本文提供了用于受试者中移植前延长供体器官寿命的方法，所述方法包括：向供体器官施用包含有效量的开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷(SDG)、其类似物、其立体异构体、其代谢物或其组合的组合物。在一些实施方式中，供体器官是肺。

在另一方面，本文提供了用于保护或保存用于移植的供体器官的方法，所述方法包括：向供体器官施用包含有效量的开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷(SDG)、其类似物、其立体异构体、其代谢物或其组合的组合物。在一些实施方式中，供体器官是肺。

在另一方面，本文提供了用于制备用于移植的供体器官的方法，所述方法包括：向供体器官施用包含有效量的开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷(SDG)、其类似物、其立体异构体、其代谢物或其组合的组合物。在一些实施方式中，供体器官是肺。

在另一方面，本文提供了用于降低用于人类患者中移植的供体肺的移植物排斥可能性的方法，所述方法包括：向肺施用包含有效量的开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷(SDG)以及相关分子的组合物，所述SDG包括天然SDG、合成SDG(LGM2605)、(S,S)-SDG、(R,R)-SDG及其混合物。

在另一方面，本文提供了用于降低人类患者中与肺移植相关的原发性移植物功能障碍(PGD)可能性的方法，所述方法包括：在将肺移植到患者之前，向肺施用包含有效量的开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷(SDG)以及相关分子的组合物，所述SDG包括天然SDG、合成SDG(LGM2605)、(S,S)-SDG、(R,R)-SDG及其混合物。