[发明专利]用于治疗疾病的穹窿体RNA的调节剂

说明书

本发明涉及以下发现：穹窿体RNA(vtRNA)与一种重要的细胞自噬因子p62缔合。本发明提供了调节vtRNA与p62的结合作为影响细胞中的自噬通量的新策略。因此，本发明提供了用于治疗与细胞中的病理性减少或不足的自噬相关的疾病诸如癌症和神经退行性病症的vtRNA的抑制剂。还提供了用于筛选经由p62/vtRNA轴调节自噬的新型治疗性化合物的方法。

本发明涉及以下发现：穹窿体RNA(vtRNA)与一种重要的细胞自噬因子p62缔合。本发明提供了调节vtRNA与p62的结合作为影响细胞中的自噬通量的新策略。因此，本发明提供了用于治疗与细胞中的病理性减少或不足的自噬相关的疾病诸如癌症和神经退行性病症的vtRNA的抑制剂。还提供了用于筛选经由p62/vtRNA轴调节自噬的新型治疗性化合物的方法。

发明背景

巨自噬(自噬)是一种用于靶向细胞组分(包括蛋白质、蛋白质聚集体和细胞器)以便在溶酶体中降解的重要机制。这种分解代谢的细胞自消化过程是响应于饥饿或应激而诱导的，导致形成称为自噬体的双膜囊泡，其吞噬蛋白质和细胞器。自噬体然后与溶酶体融合，其中自噬体及其货物被降解。这种溶酶体-介导的细胞自消化用于回收细胞内营养物质以在饥饿期间维持细胞代谢并消除在应激期间积累的受损蛋白质和细胞器。尽管通过泛素介导的蛋白酶体降解途径消除了单个蛋白质，但自噬途径可以消除蛋白质聚集体和细胞器。因此，自噬与蛋白酶体功能互补并重叠，以防止在饥饿和应激期间受损细胞组分的积累。通过这些功能，自噬是一种重要的细胞应激响应，可维持蛋白质和细胞器质量控制，保护基因组免受损害并维持细胞和哺乳动物的活力。

自噬的核心分子机制由从酵母到哺乳动物进化保守的一组ATG基因编码的蛋白质产物控制。自噬囊泡的成核需要PtdIns3P，即III型PI3激酶复合物的产物，包括苄氯素1(酵母Atg6的哺乳动物同源物)和Vps34，以及两种泛素样分子，Atgl2和LC3(Atg8的同源物)，其在介导自噬体的形成中依序起作用。在第一泛素化样反应中，Atgl2缀合至Atg5并形成大的多聚体蛋白质复合物，其在决定自噬体的成核中起关键作用。在第二反应中，LC3缀合至磷脂酰乙醇胺，导致对于自噬体的延伸和闭合重要的膜易位。

自噬功能障碍是疾病的主要原因，包括但不限于神经退行性变、肝病和癌症。许多人类神经退行性疾病与异常突变和/或多聚泛素化蛋白质积累和过度的神经元细胞死亡有关。具有靶向自噬缺陷的小鼠的神经元积累多聚泛素化的和含p62的蛋白质聚集体，其导致神经退行性变。人肝病脂肪性肝炎和肝细胞癌(HCC)的主要子集与含p62的蛋白质聚集体(马洛里小体(Mallory bodies))的形成有关(Zatloukal,K.,等人(2002),p62is a commoncomponent of cytoplasmic inclusions in protein aggregation diseases,Am.J.Pathol.160,255-263)。具有自噬缺陷的小鼠的肝脏具有含p62的蛋白质聚集体、过度的细胞死亡和HCC。

自噬已被提出在癌症的发展和治疗中发挥复杂的作用。自噬的激活通过预防坏死细胞死亡和随后有利于肿瘤生长的炎症而起到肿瘤抑制机制的作用。另一方面，自噬的抑制可通过未知机制导致基因组不稳定，这可解释多系癌症中苄氯素1杂合性的频率增加和恶性上皮卵巢癌中自噬相关蛋白的表达降低。因此，长期抑制自噬可以刺激肿瘤发生。