[发明专利]用于治疗RSV的杂环衍生物

说明书

本文公开了用于治疗或抑制RSV及肺病毒科和副粘病毒科的相关成员(如人类偏肺病毒、腮腺炎病毒、人类副流感病毒及尼帕和亨德拉病毒)的化合物和组合物，以及治疗或预防其的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年5月10日提交的62/333,996号美国临时申请的权益，将其公开内容作为整体并入本文。

关于联邦政府资助研究与开发的声明

本发明是在国立卫生研究院(NIH)授予的资助HD079327和AI071002下经政府支持完成的。政府拥有本发明的某些权益。

技术领域

本发明涉及小分子治疗剂用于治疗呼吸道合胞病毒(RSV)及肺病毒科和副粘病毒科的相关成员(如人类偏肺病毒、腮腺炎病毒、人类副流感病毒及尼帕和亨德拉病毒)的用途。

背景技术

呼吸道合胞病毒(RSV)是副粘病毒科的成员，该副粘病毒科主要由通过呼吸途径传播的感染性强的不分节段的负极性RNA病毒组成。具体而言，RSV是单股反链病毒目(Mononegavirales)的成员，而该单股反链病毒目由副粘病毒科、肺病毒科、布尼亚病毒科、弹状病毒科和丝状病毒科中的不分节段的负链RNA病毒组成。人类RSV(通常也被称为RSV或HRSV)是肺病毒科的成员。基于结构蛋白中的遗传性和抗原性变异，RSV被分为两个亚组A和B(Mufson,M.等人，J.Gen.Virol.66:2111-2124)。肺病毒科的其它成员包括如牛RSV(BRSV)、绵羊RSV(ORSV)、小鼠肺炎病毒(PVM)和人类偏肺病毒等病毒。

除了上述基因组特征之外，科特征还包括含有一种或多种糖蛋白物质的脂质包膜，所述糖蛋白物质被认为与附着和进入宿主细胞有关。认为进入需要病毒包膜与宿主细胞膜融合的过程。被感染的细胞与例如其相邻细胞的融合也可导致在某些情况下形成融合多核细胞(称为合胞体)。认为融合过程是由糖蛋白介导的并且是与其它分类群中的多种包膜病毒共有的特征。在肺病毒和副粘病毒的情况下，病毒体特征性地表达介导膜融合的融合糖蛋白(F)。

呼吸道合胞病毒(RSV)是引起成人、儿童和婴儿急性上呼吸道和下呼吸道感染(LRTI)的主要原因。虽然处于风险的人群也包括住院者、老年人和高危成人，但由于不良后果在婴儿中普遍流行且程度严重，因而RSV主要被认为是一种儿科疾病。急性LRTI感染是导致全球儿童死亡和发病的主要原因。血清学证据表明，在西方世界，大约95％的儿童在2岁时就已经感染过RSV，并且100％的儿童在他们长到成年时均曾暴露于RSV。

因此，在不到1岁的儿童中，RSV疾病是导致因病毒感染引起的死亡的主要原因，并且可能会对老年人和免疫功能低下者造成生命危险。在整个生命过程中可能会发生再次感染RSV，但是早产的或患有支气管肺发育不良或先天性心脏缺陷的婴儿患有严重疾病的风险最高。在典型的情形中，气道上皮细胞最先感染RSV，随后从鼻咽快速扩散到下呼吸道，其可通过阻塞气道的过量的粘液、残存的坏死上皮细胞和炎性细胞影响呼吸功能。

RSV是一种季节性的感染性疾病，在北半球通常在11月至3月/4月发病。在更加炎热的气候中，该年度性的流行病更为多变，通常与雨季相合。大多数情况下，RSV感染只会引起轻微的上呼吸道疾病，产生类似于普通感冒的症状。然而，严重病毒感染可能会导致毛细支气管炎或肺炎，这可能导致住院或死亡。此外，由于对RSV感染的免疫应答不产生保护作用，因此RSV感染在整个成年期再次发生。已经观察到每年成人再感染率为3-6％。

RSV感染给医疗保健系统带来了沉重的负担。在患有RSV感染的婴儿(例如免疫缺陷婴儿)的情况下尤其如此，其在医院花费的平均时间是其它患者的两倍(7-8天相比于3-4天)。患有与急性RSV相关的毛细支气管炎或与RSV相关的肺炎的婴儿进行住院治疗涉及利用氧疗法、防止脱水的液体、鼻吸和呼吸支持的支持性护理管理。还会带来与父母将工作时间用于照顾孩子相关的经济影响。