[发明专利]抗N3pGlu淀粉样蛋白β肽抗体及其用途

说明书

本发明涉及用抗N3pGlu Aβ抗体短期诱导治疗特征在于脑中Aβ沉积的疾病，所述疾病包括阿尔茨海默病(AD)、唐氏综合征和脑淀粉样血管病(CAA)。在某些实施方案中，向患者施用10至60 mg/kg的诱导剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月或更少的时段。

本发明涉及用抗N3pGlu Aβ抗体治疗疾病，其中所述疾病特征在于患者中淀粉样蛋白β (Aβ)的沉积。更具体地，本发明涉及用N3pGlu Aβ抗体短期诱导治疗特征在于脑中Aβ沉积的疾病，包括阿尔茨海默病(AD)、唐氏综合征和脑淀粉样血管病(CAA)。

发现于人类患者的斑块中的沉积物由Ab肽的异质混合物构成。N3pGlu Aβ，也称为N3pE Aβ、Aβ pE3-42或Aβ_p3-42，是Aβ肽的截短形式且仅发现于斑块中。N3pGlu Aβ在人类Aβ的N-末端处缺乏前两个氨基酸残基并在第三氨基酸位置处具有衍生自谷氨酸的焦谷氨酸(pyroglutamate)。尽管N3pGlu Aβ肽是在脑中沉积的Aβ的次要组分，但研究已证明N3pGluAβ肽具有侵袭性聚集特性并在沉积级联中早期累积。

针对N3pGlu Aβ的抗体是本领域已知的。例如，美国专利号8,679,498公开了抗N3pGlu Aβ抗体和用所述抗体治疗疾病诸如阿尔茨海默病的方法。通过长期持续施用针对发现于沉积物中的Aβ(包括N3pGlu Aβ)的抗体的被动免疫已在各种动物模型中显示破坏脑中的Aβ聚集物且促进斑块的清除。然而，在人类中，长期持续施用Aβ抗体已导致不良事件，其包括淀粉样蛋白相关的成像异常(ARIA)，暗示有血管源性水肿和脑沟积液(ARIA-E)、以及微出血和血铁黄素沉积(ARIA-H)；以及输注部位反应和免疫原性风险。参见Piazza和Winblad, “Amyloid-Related Imaging Abnormalities (ARIA) in ImmunotherapyTrials for Alzheimer’s Disease: Need for Prognostic Biomarkers” Journal ofAlzheimer's Disease, 52 (2016) 417-420。

本发明克服与长期持续施用相关的问题。申请人发现，用相对高剂量的抗N3pGluAβ抗体的短期诱导治疗促进具有Aβ沉积物的患者的脑中斑块的显著清除，且该清除令人惊讶地维持延长的时间段。短期诱导治疗可以包括一次剂量的抗N3pGlu抗体、两周一次剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月的时段，或每月一次剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月或更少的时段。除了减少由长期持续给药针对Aβ的抗体引起的不良事件以外，短期诱导治疗的额外益处包括改善的患者顺应性、降低的输注部位反应和免疫原性风险、显著的治疗成本节省以及减少的对患者和护理者生活的干扰。

因此，本发明提供了治疗特征在于Aβ的沉积的疾病的方法，其包括向淀粉样蛋白沉积物阳性的患者施用10至60 mg/kg的诱导剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月或更少的时段。具体地，本发明提供了治疗特征在于Aβ的沉积的疾病的方法，其包括向淀粉样蛋白沉积物阳性的患者施用10至60 mg/kg的诱导剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月或更少的时段。更具体地，本发明提供了治疗特征在于人类患者的脑中的Aβ沉积物的疾病的方法，其包括向淀粉样蛋白沉积物阳性的患者施用10至60 mg/kg的一次诱导剂量的抗N3pGlu抗体。在另一个更具体实施方案中，本发明提供了治疗特征在于淀粉样蛋白沉积物阳性的患者的脑中的Aβ沉积物的疾病的方法，其包括每两周向所述患者施用10至60 mg/kg的诱导剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月或更少的时段。在另一个更具体实施方案中，本发明提供了治疗特征在于淀粉样蛋白沉积物阳性的患者的脑中的Aβ沉积物的疾病的方法，其包括向所述患者施用10至60 mg/kg的每月一次的诱导剂量的抗N3pGlu Aβ抗体，持续6个月或更少的时段。在本发明的一个优选实施方案中，向患者施用的一次诱导剂量为10mg/kg、15 mg/kg、20mg/kg或40mg/kg。在本发明的一个替代优选实施方案中，向患者施用的两周一次和每月一次的诱导剂量为10mg/kg、15 mg/kg、20mg/kg或40mg/kg，持续6个月的时段。在另一个更优选实施方案中，所述抗N3pGlu Aβ抗体选自表A。