[发明专利]用于降低类固醇剂量并治疗炎性和自身免疫性疾病的大麻二酚

说明书

本发明提供通过使用大麻二酚和类固醇组合物来预防、减轻和治疗类固醇副作用、类固醇难治性病况、自身免疫性疾病和肝脏炎症的方法。

本申请要求于2016年5月2日提交的美国专利申请号15/143,694的优先权的权益。上述文件的内容通过引用以其全部内容并入，如同在本文充分阐述。

发明领域

本发明涉及大麻二酚组合物在降低类固醇剂量并治疗炎性和自身免疫性疾病和病况中的方法和用途。

发明背景

类固醇如皮质类固醇可用于治疗(管控，management)许多炎性疾病如哮喘持续超过50年。无论使用何种途径，建议将这些剂的使用限制于明确需要它们的患者并采取所有预防措施以最小化副作用。

存在HPA轴功能受外源性皮质类固醇抑制的充足证据。

若干研究员已经发现，接受每日剂量>5mg泼尼松(或相当的药理学剂量的其它皮质类固醇)数月至数年的一些患者具有抑制HPA功能的证据。在应激(例如，手术、严重创伤、或严重疾病)存在下，如果不立即用补充的氢化可的松治疗，肾上腺功能的这种抑制可引起循环衰竭和死亡。和哮喘持续状态一样，精确量的氢化可的松尚未明确阐明，并且已经提议了多种方案。

静脉内超药理学剂量的皮质类固醇被用于各种炎性和自身免疫性病况，因为它们比在较低定量剂量下的维持类固醇治疗积累更少毒性。它们的作用应该是通过在细胞内的非基因组作用介导。用于儿童的常见适应症包括类固醇耐受性和类固醇依赖性肾病综合征、快速进行性肾小球性肾炎、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、急性肾异体移植物排斥、青少年型类风湿性关节炎、青少年皮肌炎、天疱疮、视神经炎、多发性硬化和急性播散性脑脊髓炎。甲泼尼龙和地塞米松在大多数病况中显示相似的功效。疗法与包括高血压的恶化、感染、电解质障碍(dyselectrolytemia)和习性影响(behavioral effects)的显著副作用相关。在使用期间，充分监控是必要的。

糖皮质激素发挥对初级和二级免疫细胞和组织的各种免疫抑制性、抗炎性和抗变应性作用。研究已经表明，糖皮质激素的细胞效应是通过基因组和各种非基因组机制介导的。

在细胞内，糖皮质激素与特异性细胞溶质糖皮质激素受体(cGCR)——是含有若干热休克蛋白(hsp70和hsp90)的多蛋白复合体，并且具有对于转录功能所需的锌指模体——形成复合体。cGCR还与亲免疫因子、辅陪伴分子如p23和src、和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导系统的若干激酶相互作用。活化的糖皮质激素受体复合体移动到细胞核，作为同源二聚体结合到其将影响(糖皮质激素响应元件，GRE)的基因的启动子中的特异性DNA序列，并且激活转录因子，从而引起转录、翻译以及最后特异性调节蛋白的合成的抑制或诱导。

经由阳性(正)GRE的转录诱导被称为“反式激活”。转录的抑制可经由GCR和阴性(负)GRE之间的直接相互作用发生，或者，转录因子可通过转录因子和GCR之间的直接蛋白质–蛋白质相互作用从阳性GRE置换。这些直接阳性和阴性基因调控影响如细胞因子、趋化因子、炎性酶和黏着分子的蛋白质，导致炎症和免疫响应机制的改变。

在被称为“反式阻抑”的另一种基因组机制中，糖皮质激素/GCR复合体的单体直接或间接与转录因子相互作用。一个实例是IkB合成的诱导，其降低促炎转录因子NF-κB的量，NF-κB可易位到细胞核并激活IL-1、IL-6、和TNF-α基因的转录。

在高浓度下，糖皮质激素分子插入到细胞膜中，其通过影响经由质膜的阳离子转运和通过增加线粒体的质子泄漏改变细胞功能。这些导致减少穿过免疫细胞的质膜的钙和钠循环，这被认为有助于快速免疫抑制并随后减少炎性过程。已经发现糖皮质激素受体在人类细胞的细胞膜上表达(mGCR)；mGCR介导的机制可参与细胞凋亡的快速诱导、和脂调蛋白的诱导，脂调蛋白抑制前列腺素和白三烯的产生。