[发明专利]制备奥贝胆酸的方法

说明书

本申请的发明涉及制备奥贝胆酸酯的中间体以及将其转化为奥贝胆酸的方法。所述方法涉及在有机碱存在下将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物。

技术领域

本申请涉及制备奥贝胆酸(obeticholic acid)的中间体以及将它们转化为奥贝胆酸的方法。

背景技术

奥贝胆酸是半合成的胆酸类似物。它是法尼醇(farnesoid)X受体(FXR)配体的激动剂。奥贝胆酸的适应症是用于治疗原发性胆硬化(PBC)。PCT专利申请WO2002072598A1(以下称为WO’598申请)公开了奥贝胆酸及其制备方法。奥贝胆酸在化学上已知为6α-乙基-鹅去氧胆酸并具有以下结构式：

美国专利US7994352B2(以下称为US’352专利)披露了制备奥贝胆酸的方法。PCT专利申请WO2013192097A1(以下称为WO’097申请)公开了制备纯的无定型形式的奥贝胆酸的方法，包括将晶形C形式的奥贝胆酸转化为纯的无定型形式的步骤。

奥贝胆酸是合成胆酸，因而已知实现ICH级别的纯度是困难的。另外，用于合成奥贝胆酸的起始材料是由动物源得到的鹅去氧胆酸。因此，奥贝胆酸的纯化对于将其用作药物是必须的。因而仍需要制备纯的并适合用作药物的奥贝胆酸的可替代的适合商业的方法。

发明内容

本申请的第一方面涉及制备式(I)的化合物的方法，包括在次氯酸钠存在下氧化鹅去氧胆酸，其中氧化是在没有额外氧化剂存在的情况下进行的，

本申请的第二方面涉及在没有强碱存在下使用离子添加剂甲硅烷化式(III)的化合物，以得到式(IV)的化合物：

本申请的第三方面涉及使用有机碱将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物：

本申请的第四方面涉及使式(VII)的化合物脱保护以形成式(VIII)的化合物：

本申请的第五方面涉及在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物：

本申请的第六方面涉及制备奥贝胆酸(X)的方法，包括将式(IXA)的化合物转化为奥贝胆酸(X)：

本申请的第七方面涉及在没有强碱存在下使用离子添加剂甲硅烷化式(IIIA)的化合物，以得到式(IVA)的化合物：

本申请的第八方面涉及制备式(V)的化合物的方法，包括乙酰化式(VA)的化合物：

本申请的第九方面涉及制备奥贝胆酸(X)的方法，包括以下步骤：

a)使用有机碱将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物：

b)在硼氢化钠存在下还原式(VII)的化合物以形成式(IXA)的化合物：

c)将式(IXA)的化合物转化为奥贝胆酸(X)：

本申请的第十方面涉及制备式(VI)的化合物的方法，包括以下步骤：

a)乙酰化式(VA)的化合物以形成式(V)的化合物：

b)氢化式(V)的化合物以形成式(VI)的化合物：