[发明专利]用于治疗脊髓性肌肉萎缩症的组合物和方法

说明书

本公开大体上涉及预防脊髓性肌肉萎缩症、降低发展脊髓性肌肉萎缩症的风险、或治疗脊髓性肌肉萎缩症的方法，所述方法包括向受试者施用补体途径的抑制剂。

相关申请

本申请要求于2016年5月9日提交的美国临时申请62/333,348的权益，其特此通过引用被整体并入。

背景

神经退行性疾病是神经系统的衰竭性紊乱，其影响世界范围内大约3000万个体。在死亡率和受累者的护理成本两方面，神经退行性疾病的治疗是挑战性的，并且也是一种日益增长的健康问题。神经系统是身体的脆弱元件，并且具有有限的从急性损伤(如中风和脊髓损伤)或退行性疾病两者再生的能力。神经退行性疾病可以以脑和脊髓中神经元亚型的进行性丢失为特征，并且可以是散发性的或家族性的。神经退行性疾病症状的发作可以在任何时间出现，并且更常出现在中年或老年期。鉴于群体增加的寿命预期，这些疾病的发生率将增加。需要新的疗法来治疗神经退行性疾病。

脊髓性肌肉萎缩症(SMA)是一种临床异质性常染色体隐性神经肌肉疾病，其以脊髓中α运动神经元的变性为特征，造成进行性近端肌无力和麻痹。SMA主要在婴幼儿中被诊断，并且在成人中较少频率被诊断。预计的发生率为6000个活产中1个至10000个活产中1个，以及1/40-1/60的携带者频率。SMA代表了最致命的儿科病理学。SMA患者通常患有以近端肢体肌肉中为主的肌肉无力和萎缩。SMA表型通常与两个基因(运动神经元存活基因1(SMN1)和SMN2)的表达水平有关，其中表型由SMN1中的纯合子突变产生。基于发作年龄和实现的运动功能，表型被分类为四个严重程度的等级。

目前，唯一被批准的SMA的治疗是生物药物Spinraza(nusinersen)。Spinraza是一种基于内含子剪接沉默子N1(ISS-N1)靶标的反义药物。通过注射到脊髓周围的液体中施用Spinraza。然而，Spinraza的大多数临床试验已经集中于有症状的婴幼儿和已经被诊断患有SMA的儿童的治疗，此时许多变化已经发生在运动神经元中。此外，在动物研究中观察到神经系统中的毒性(神经毒性)。因此，存在对于新的疗法以预防SMA、降低发展SMA的风险、和治疗SMA的需要。

概述

本公开大体上针对预防脊髓性肌肉萎缩症(SMA)、降低发展脊髓性肌肉萎缩症(SMA)的风险、或治疗脊髓性肌肉萎缩症(SMA)的方法，所述方法包括向受试者施用补体途径的抑制剂。

尽管神经退行性疾病中存在多种病因，但是全部神经元中存在的一种细胞共性是突触。功能性突触的变性对于理解整体神经变性的主要机制是至关重要的。证据表明，神经肌肉突触中的缺陷是SMA疾病最早的病理指标之一。另一个实例是阿尔茨海默病(AD)，其中已经证明突触丢失先于神经元丢失。通过使神经元与补体途径的抑制剂或拮抗剂接触来抑制突触丢失。例如，抑制剂可以阻断补体级联的激活，可以阻断神经元中特定补体蛋白的表达，干扰诱导补体激活的信号分子，上调神经元中补体抑制剂的表达，或以另外的方式干扰突触丢失中补体的作用。防止突触丢失(例如在成人脑中)的能力对于在各种各样的神经退行性病况中维持正常神经元功能具有重要意义。

因此，补体激活途径的抑制可以是有前景的用于预防脊髓性肌肉萎缩症、降低发展脊髓性肌肉萎缩症的风险、或治疗脊髓性肌肉萎缩症的治疗策略，例如，使用抗体抑制补体激活的早期阶段(包含补体激活途径)。具体地，抗-C1q抗体、抗-C1r抗体、和抗-C1s抗体可以防止自身抗体触发补体激活的经典途径，并且防止由补体因子的神经元表达造成的突触丢失。

本公开内容大体上针对通过抑制补体激活预防脊髓性肌肉萎缩症、降低发展脊髓性肌肉萎缩症的风险、或治疗脊髓性肌肉萎缩症的方法，例如，通过抑制补体因子C1q、C1r、或C1s(例如，通过与这些补体因子中的一个或更多个结合的抗体(如单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、抗体片段等)的施用)。