[发明专利]包含噻吗洛尔的组合物及其在通过局部给药治疗红斑痤疮中的应用

说明书

本发明涉及噻吗洛尔在治疗红斑痤疮中的应用以及包含噻吗洛尔的药物组合物。

技术领域

本发明涉及噻吗洛尔(timolol)在治疗红斑痤疮(rosasea)中的应用，以及包含噻吗洛尔的药用组合物。

背景技术

红斑痤疮是常见的慢性复发性、通常对称性的面部皮肤病，能持续多年，伴有恶化和缓解期。它是慢性炎症性皮肤疾病，主要影响年龄在25至70岁的成人的面中部。红斑痤疮可分为四个亚型：(1)红斑血管扩张型红斑痤疮(Erythematotelangiectatic rosacea(ETR))，限定为潮红和面中部红斑的出现，(2)丘疹脓疱性红斑痤疮(papulopustularrosacea(PPR))，限定为持续的红斑和暂时性丘疹(papules)和脓疱(pustules)的出现，(3)肥大增生型红斑痤疮(phymatous rosacea)，表现为增厚的皮肤、不规则表面结节和面部皮肤表面的增大例如鼻的增大(肥大性酒渣鼻)，以及(4)眼型(ocular subtype)，表现为眼干，刺激，睑炎，结膜炎或角膜炎，及能危害视力。

尽管会有些性别差异，红斑痤疮在男女中均可发生。它通常在女性中发生较早，而肥大性酒渣鼻几乎仅在男性中发生。红斑痤疮在白皮肤病人中发生更多，保守性统计该疾病仅在美国就影响了一千四百万人，发生率为5％。该病还对患者的生活质量产生影响，因为他们的外貌会对社交和情绪健康产生负面影响。

红斑痤疮的常规治疗集中在炎症病变、丘疹和脓疱。通常使用抗微生物甲硝唑、壬二酸或磺胺醋酰钠-硫磺(sodium sulfacetamide-sulphur)局部制剂用于治疗亚型2的红斑痤疮(PPR)。口服四环素，例如强力霉素和二甲胺四环素也广泛用于红斑痤疮亚型2和4的全身治疗。近来，已开发低剂量强力霉素和二甲胺四环素的改良释放制剂，以将胃肠道副反应以及抗生素耐药性的担忧降低到最小。同样，也在近来，局部伊维菌素，即一种抗蠕虫药(anti-helmintic drug)也批准用于治疗红斑痤疮的炎性病变的治疗。

酒石酸溴莫尼定，是一种α₂肾上腺素能受体的激动剂，其0.5％的凝胶制剂近来批准用于非暂时性面部红斑的治疗，作用于该病的皮肤血管成分。然而，有报道称溴莫尼定会引起在一些患者红斑以及潮红暂时的恶化，关于其使用引起了一些担忧。

尽管存在这些不同种类的口服和局部化合物，仍未实现该病的有效控制，特别是未实现最常见的临床亚型1和2的有效控制。

因此，已经有了通过不同作用机理的药物的局部给药以试图治疗红斑痤疮，例如使用β肾上腺素能拮抗剂(β阻断剂)。然而，这些尝试并未成功。Jaque等(Rev.ChilenaDermatol,2012,28(4),pp.418-430)报道了临床研究，该研究表明局部的噻吗洛尔用于患红斑血管扩张型红斑痤疮的病人没有取得临床疗效。

现在令人惊奇的是，与现有技术中报道的结果相反，发现局部的噻吗洛尔在治疗红斑痤疮是有效的，特别是在治疗特征性该病的面部红斑是有效的。噻吗洛尔的局部给药避免了口服给药导致的副作用，也没有有使用α₁或α₂肾上腺素受体激动剂治疗导致的反弹的红斑现象，该激动剂例如是溴莫尼定。

发明内容

因此，本发明提供噻吗洛尔或其药学上可接受的盐，以用于红斑痤疮的局部给药。

本发明还提供了用于治疗红斑痤疮的局部的药用组合物，包含噻吗洛尔或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明还提供了局部药用组合物，包含(a)噻吗洛尔或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述组合物包括油相。

还提供噻吗洛尔或其药学上可接受的盐，或如上限定的药用组合物在制备用于局部治疗红斑痤疮的药物中的应用，以及在患者中治疗红斑痤疮的方法，所述方法包括将噻吗洛尔或其药学上可接受的盐，或如上限定的药用组合物局部给药于患者。