[发明专利]哌嗪衍生物

说明书

提供可以用作MC₄受体激动剂的化合物。本发明人等对MC₄受体激动剂进行了研究，确认到哌嗪衍生物具有MC₄受体激动剂作用，从而完成了本发明。本发明的哌嗪衍生物具有MC₄受体激动剂作用，能够作为膀胱、泌尿系疾病，特别是膀胱活动低下、低张力性膀胱、无收缩膀胱、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛不全、逼尿肌‑尿道外括约肌协同失调、以及前列腺肥大症中的排尿障碍的预防或治疗剂使用。

技术领域

本发明涉及具有黑皮质素4受体(以下称为MC₄受体)激动剂作用、能够作为药物组合物例如膀胱、泌尿系疾病的预防用或治疗用药物组合物的有效成分使用的哌嗪衍生物或其盐。

背景技术

下尿路的重要作用是储尿和排尿，但这些作用通过膀胱与尿道的协调作用来调节。即，在储尿时膀胱平滑肌松弛，尿道平滑肌和尿道外括约肌收缩，由此使尿道阻力高的状态得到维持而保持禁尿。另一方面，在排尿时膀胱平滑肌收缩，并且尿道平滑肌松弛，尿道外括约肌的收缩也得到抑制。下尿路的障碍中有储尿时不能保持尿的膀胱活动过度等储尿障碍和由于尿道阻力的增加、膀胱收缩力的降低而在排尿时不能充分排出尿的排尿障碍。该两种障碍也有时同时发生。

排尿障碍由于排尿时的尿道阻力的增加、膀胱收缩力的降低而引起，伴随有排尿困难、排尿时的用劲、尿线的减弱、排尿时间的延长、残尿的增加、排尿效率的降低等症状。作为引起尿道阻力的增加的原因，前列腺肥大症所伴随的排尿障碍为人所熟知，该障碍的特征是，由于前列腺组织的结节性肥大而使尿道部分闭塞。目前，α1肾上腺素受体拮抗药作为伴有前列腺肥大症的排尿障碍的治疗药使用(药理学(Pharmacology),65,119-128(2002))。对于尿道阻力的增加，除此以外，神经疾病、神经障碍所引起的逼尿肌-尿道外括约肌协同失调等功能的闭塞也成为主要原因。在这些疾病的患者中，α1肾上腺素受体拮抗药的有效性是不清楚的(药理学杂志(Journal of Pharmacological Sciences),112,121-127(2010))。

另一方面，作为使排尿时膀胱收缩力降低的主要原因，已知年龄增长、糖尿病、前列腺肥大症、帕金森病、多发性硬化症等神经疾病、脊髓损伤、骨盆内手术所引起的神经障碍等(泌尿学综述(Reviews in Urology),15,11-22(2013))。关于针对排尿时膀胱收缩力降低的治疗药，已知作为非选择性蕈毒碱受体激动剂的乌拉胆碱氯化物、作为胆碱酯酶抑制药的地斯的明溴化物。但是，对于这些药剂而言，已知腹泻、腹痛、发汗等胆碱能性副作用。另外，作为严重的副作用，有时表现出胆碱能性危象，在使用上需要注意(UBRETID(注册商标)片5mg附带文件，鸟居药品株式会社，Besacolin(注册商标)散5％附带文件，卫材株式会社)。

如上所述的由尿道阻力的增加、膀胱收缩力的降低引起的排尿障碍中，有时会观察到排尿后的残尿。增加的残尿会引起有效膀胱容量的降低，有时引起尿频等膀胱活动过度症状、肾积水等严重的症状。因此，期望针对因排尿时的尿道阻力的增加、膀胱收缩力降低引起的这些膀胱、泌尿系疾病及其症状更有效的治疗药(泌尿学综述,15,11-22(2013))。

黑皮质素类是通过对前阿片黑皮质素进行处理而生成的肽，包含促肾上腺皮质激素和α-、β-、γ-促黑素细胞激素(α-、β-、γ-MSH)。到目前为止，作为黑皮质素受体，报道了5个亚型(MC₁～MC₅)。任一亚型均属于A类的G蛋白偶联型受体，经由Gs蛋白使腺苷酸环化酶活化，从而使cAMP量增加。已知MC₄受体广泛分布于中枢神经系统，在摄食行为、能量代谢调节、性功能等中担负着重要作用(日本药理学杂志，128,53-55(2006))。

作为代表性的MC₄受体激动剂，报道了以下的物质。