[发明专利]用NOTCH和PD-1或PD-L1抑制剂的组合治疗

说明书

本发明提供用于治疗患者中的T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、红白血病、三阴性乳腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌、口腔鳞状细胞癌、皮肤癌、成神经管细胞瘤、肝细胞癌、肝内和肝外胆管癌、硬纤维瘤、软组织肉瘤或腺样囊性癌的药物及方法，其包括用4,4,4‑三氟‑N‑[(1S)‑2‑[[(7S)‑5‑(2‑羟乙基)‑6‑氧代‑7H‑吡啶并[2,3‑d][3]苯并氮杂‑7‑基]氨基]‑1‑甲基‑2‑氧代‑乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物和选自帕姆单抗、纳武单抗、阿特朱单抗、度伐单抗和阿维鲁单抗的PD‑1或PD‑L1抑制剂的组合治疗。

本发明涉及用4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物(化合物A)和程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂或程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂的癌症治疗，以及使用组合治疗癌症的方法。

4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物是Notch途径信号传导抑制剂化合物。Notch信号传导在发育和组织稳态期间起重要作用。由于配体和/或受体的突变、扩增或过表达导致的Notch信号传导的失调涉及许多恶性肿瘤。抑制Notch信号传导是开发癌症疗法的潜在目标。化合物A及制备和使用该化合物的方法(包括用于治疗T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、红白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌、鳞状细胞癌(口腔)、皮肤癌和成神经管细胞瘤)在WO2013/016081中公开，且在PCT/US2016/026119中公开治疗平滑肌肉瘤。化合物A正在具有限定的分子途径改变或基于组织的恶性肿瘤的第1期临床试验和扩展组中，并与针对显示与Notch途径信号传导有关的突变、扩增或基因表达改变的特定肿瘤类型的其他特异性识别的抗癌剂组合，以及在患有T细胞急性淋巴细胞白血病或T细胞淋巴细胞淋巴瘤(T-ALL/T-LBL)的患者中的临床试验中被研究。

肿瘤细胞通过各种机制逃避免疫系统的检测和消除。从内源上看，免疫检查点途径用于维持自身耐受和控制T细胞活化。PD-1配体PD-L1和PD-L2与T细胞上发现的PD-1受体的结合抑制T细胞增殖和细胞因子产生。PD-1配体的上调发生在一些肿瘤中且通过该途径的信号传导有助于抑制肿瘤的活性T细胞免疫监视。已经显示抑制PD-1或PD-L1恢复肿瘤的免疫介导破坏。临床研究发现，用拮抗剂抗体靶向PD-l或PD-L1释放PD-1途径介导的免疫反应(包括抗肿瘤反应)抑制。

据报道，Notch途径信号传导是活化的CD8⁺ T细胞对PD-1表达的调节因子，Mathieu等，Immunology and Cell Biology，2013,91：82-88。尽管存在针对患有癌症的患者的治疗选择，但仍然需要提供增强功效和较低毒性中的一种或两种的新的和不同的疗法。目前的免疫疗法已经在一部分癌症类型中且仅在一部分患者中显示益处。需要新的疗法或组合策略来改善针对特定癌症的总反应或促进这些治疗延伸至目前可以对单独的任一种试剂反应较小的癌症。

据信，本发明提供与由单独的任一种试剂提供的治疗效果相比，来自化合物A和抗PD-1或PD-L1单克隆抗体抑制剂活性对T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、红白血病、三阴性乳腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌、口腔鳞状细胞癌、皮肤癌、成神经管细胞瘤、肝细胞癌、肝内和肝外胆管癌、硬纤维瘤、软组织肉瘤和腺样囊性癌的组合活性的有益治疗效果。