[发明专利]一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶类化合物晶型、盐型及其制备方法，还包括所述晶型和盐型在制备治疗关节炎药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物晶型、盐型及其制备方法，还包括所述晶型和盐型在制备治疗关节炎药物中的应用。

背景技术

JAK属于参与炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新(turnover)受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6分泌过多相关的疾病的酪氨酸激酶家族。本发明还提供所述化合物、含有所述化合物的药物组合物的生产方法和通过施用本发明化合物预防和/或治疗炎症、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6分泌过多相关的疾病的方法。

Janus激酶(JAK)是转导细胞因子信号从膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶。现有技术已经描述了四种JAK家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。当细胞因子与其受体结合时，JAK家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后STATs磷酸化，然后迁移至细胞核内以调节转录。JAK-STAT细胞内信号转导适用于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子，例如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF和PRL(Vainchenker W.等人(2008))。

遗传学模型和小分子JAK抑制剂的组合研究揭示了几种JAKs的治疗潜能。通过小鼠和人遗传学确证JAK3是免疫抑制靶点(O’Shea J.等人(2004))。JAK3抑制剂成功用于临床开发，最初用于器官移植排斥，但后来也用于其它免疫炎性适应证，例如类风湿性关节炎(RA)、银屑病和克隆病(http：//clinicaltrials.gov/)。TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证(Levy D.和Loomis C.(2007))。JAK1是免疫炎性疾病领域的新靶点。将JAK1与其它JAKs杂二聚化以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAK1和/或其它JAK对于一系列炎性病症和其它由JAK介导的信号转导驱动的疾病是具有治疗益处的。

发明内容

本发明提供了式化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.38±0.2°、13.34±0.2°、22.09±0.2°。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.38±0.2°，13.34±0.2°，15.85±0.2°，22.09±0.2°，23.71±0.2°，25.38±0.2°，26.21±0.2°，26.81±0.2°。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其XRPD图谱解析数据如表1所示。

表1：化合物1的A晶型XRPD图谱解析数据

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其差示扫描量热曲线在314.89℃±2℃处具有吸热峰。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其DSC图谱如图2所示。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，热重分析曲线在120.00±2℃处失重达0.2516±0.2％。

本发明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其TGA图谱如图3所示。

本发明还提供了化合物1的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：12.25±0.2°、21.97±0.2°、23.62±0.2°。